高同型半胱氨酸血症在慢性肾脏病新认识.docVIP

高同型半胱氨酸血症在慢性肾脏病新认识 　　近年来不少报道称85%以上的肾衰竭患者发展至终末期时存在高浓度Hcy，而这类患者更是发生心血管疾病的高危人群[1]。因此慢性肾脏病患者中同型半胱氨酸的变化日益引起人们重视。本文通过对HHcy与慢性肾脏病的关系论述，探讨HHcy在慢性肾脏病的发生、发展中可能的作用， 从而为防治慢性肾衰竭及其心血管并发症提供指导依据。 　　1 代谢及影响因素 　　血浆同型半胱氨酸又称高半胱氨酸，是体内蛋氨酸循环的一种代谢产物。正常成人Hcy的生成和清除保持着严格的动态平衡。 　　1.1 代谢途径 Hcy主要有两条代谢途径：（1）在VB6为辅基的胱硫醚B-合成酶（CBS）作用下与丝氨酸结合成胱硫醚，再转变为半胱氨酸随尿排出。（2）进入蛋氨酸再循环即再甲基化途径：在蛋氨酸合酶催化下，叶酸作为甲基的供体，VB12作为辅基的蛋氨酸合成酶（MS）作用与5-甲基四氢叶酸合成蛋氨酸和四氢叶酸，后者经5-甲基四氢叶酸还原酶（5-MTHFR）作用转变为5-甲基四氢叶酸，补充此反应底物。 　　1.2 影响因素 （1）性别和年龄：血浆总同型半胱氨酸水平存在男女性别差异，年龄增长而升高，女性水平低于男性，考虑与雌激素调节Hcy的代谢有关。（2）遗传因素：代谢关键酶CBS、MTHFR尤其是MTHFRB基因突变引起酶活性降低，Hcy升高[2]。（3）营养因素：血浆Hcy代谢中辅基叶酸、VB6、VB12等摄入不足或代谢受干扰可导致Hcy水平升高。（4）药物和其他：避孕药、抗癫痫药等可通过干扰叶酸和含硫氨基酸代谢导致一过性Hcy升高。（5）某些疾病状态：根据黄业华、任伟[3]等研究结果示，CKD患者的血清Hcy与eGFR呈负相关，与Cysc呈负相关，提示慢性肾功能不全患者肾损伤越重，Hcy呈逐渐升高的趋势。 　　2 发病机制 　　正常成人空腹血浆同型半胱氨酸浓度大约为5-15μmol/L，主要通过肾脏进行代谢。高于15μmol/L 称为高同型半胱氨酸血症。发病机制考虑如下： 　　2.1 血管内皮损伤 CKD患者由于肾小球硬化、肾间质纤维化及肾小管萎缩容易导致CBS、MTHFR缺乏。机制可能是：（1）自身氧化作用，内皮细胞的损伤和自身氧化的激活促进肾小球内氧自由基的过度产生，造成肾小球的过氧化损伤。（2） BH4的缺乏，内皮细胞NO的生物利用度降低，导致一氧化氮合成酶受到抑制，NO减少，内皮依赖性血管舒张因子（EDRF）产生减少，诱导细胞凋亡。 　　2.2 刺激平滑肌细胞增生 Tsai等[4]用与临床Hhcy相当的Hcy剂量作用于离体培养的兔主动脉的血管平滑肌细胞， 结果显示， Hcy与动脉平滑肌细胞的增殖密切相关。 　　2.3 致血栓作用 Hcy可能促进血栓调节因子的表达，激活蛋白C和凝血因子Ⅻ、Ⅴ，血小板内前列腺素合成增加，从而促进血小板粘附、聚集及血栓的形成。 　　2.4 脂肪、糖、蛋白代谢紊乱 血管内皮损伤，Hcy导致甘油三酯和胆固醇合成及代谢异常，改变动脉壁糖蛋白分子纤维化结构，促进斑块钙化。 　　3 研究现状 　　目前研究主要集中在慢性肾炎、肾病综合征、慢性肾功不全及糖尿病肾病中。 　　3.1 慢性肾炎 考虑慢性肾炎反复发作， 随着病情的进展，易发展为慢性肾功能衰竭， 导致肾功能受损， Hcy代谢障碍而造成血中Hcy浓度增高。 　　3.2 肾病综合征 一些流行病学调查显示，肾病综合征患者也存在高Hcy浓度，具体机制不明，考虑与肾病综合征导致反复肾功能不全有关。 　　3.3 慢性肾功不全 CKD患者都有不同程度的肾小球硬化，肾小球毛细血管的病变是造成肾小球硬化的基础。而高Hcy引起的血管内皮功能紊乱，导致肾小球毛细血管的内膜与中膜复合体增厚，又会进一步加剧肾功能的衰竭[5]。 　　3.4 糖尿病肾病 大量研究表明，Hcy可协同糖尿病中的糖基化终末代谢产物，加剧血管内皮损伤，从而促使糖尿病患者尿微量清蛋白的发生。Hhcy可以诱导微血管平滑肌增殖， 激活凝血因子， 促进血小板黏附和聚集， 加速微血管硬化和血栓形成， 进而使糖尿病肾病患者肾小球微血管内皮损伤， 血栓形成， 微循环障碍， 组织缺氧导致微血管病的发生发展从而引起和促进DN[6]。 　　4 治疗现状 　　目前，HHcy的治疗研究主要集中在药物、血液透析、肾移植及基因治疗等方面。 　　4.1 药物治疗 国内在HHcy药物治疗上仍较单一，一般建议叶酸、维生素B6或维生素B12联合治疗。关于一些中药如黄芪、牛磺酸、甜菜碱等对HHcy的治疗也有相当多研究报道。 　　4.2 血液透析 有报道称单次血透后血浆Hcy降低近40%，但血透后20h 患者血浆Hcy便恢复到透前水平[7]。郑约楠，李素蘋[8]等人研究发现，血透治疗患者血浆Hcy明显高