从《中国药典》版制剂通则看开发思路 81页.pptVIP

释放量测定方法 释放量的测定，即已释放入介质中药物的定量测定，其技术要求应符合测定药物含量的一般原则。常用的方法有UV法和HPLC法。 方法学验证过程中除常规考虑外，尚应关注：主药在释放介质中的稳定性；最佳取样量，以保证测定简便，尽量减小误差；滤器的性质，考证有效成分在滤器上是否有吸附。 复方制剂： 复方缓释制剂中每个成份的释放行为均需进行研究和控制。如在同一种方法下不能有效测定每个成份的释放行为，则需针对不同成份，选择建立不同的测定方法。 对于质量标准中：可以选择检查控释成分 特殊长效制剂 长效制剂的释放度测定： 如避孕药的植入，局部注射抗肿瘤药物……，难于完全用体外试验来证明，在体内试验确定有效的基础上，体外试验仍然只是一种控制产品质量，使产品质量保持一致性的手段。 释放度应建立在对人体胃肠条件特征参数及对药物的特征参数有较充分实验基础上才会有实际价值。进行充分的药动学和药效学关系实验研究，建立合理的体内外相关关系是全新的缓释控释制剂的开发工作中的重要组成部分。 体内外相关性 A类相关：系指体内每个时间的吸收分数或是用卷积法计算的参数与体外各时间释放量相关, 故又称点对点相关; A类相关一般是直接的线性关系。A类相关是最普遍推荐应用的相关关系。 B类相关: 系根据体内血药浓度-时间的曲线按卷积法计算的体内平均驻留时间或平均释放时间与体外平均释放时间的相关性。 C类相关:系指体内血药浓度-时间曲线下面积或峰浓度或峰时间等单个参数与体外某时间释放度的相关性。 缓控释制剂的释放度体内外相关性 药典相关指导原则对缓释、控释制剂的生物利用度和生物等效性试验以及体内-体外相关性均做了详细阐述。具体要求为：“…系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间相应的各个时间点的回归，得到直线回归方程的相关系数符合要求…” 为使体外释放曲线能预测体内情况可根据体内试验结果来调整体外试验方法条件和释放度范围，而释放度限度的最终确定则根据产品稳定性数据来进行调整。 五、处方与制备工艺研究 处方前 处方筛选 制备工艺 处方前工作 1、文献资料调研 2、剂型、规格设计：根据药物特点、治疗学要求、企业特点确定 3、处方的初步设计：根据原料药和辅料的性质，设计制订几种基本合理的处方，并在此基础上开展筛选和优化。口服缓释制剂中是否包含速释部分，以及速释部分所占比例，需要结合临床治疗需要和药物的理化性质、生物药剂学性质等来确定，总的目标是制剂的体内释药与血药浓度的经时过程应达到设计要求。 处方筛选和优化指标 QbD： 体外指标：释放度、制剂的外观性状、片剂的硬度、压片时颗粒的流动性、可压性、制剂的稳定性等； 体内指标：体内试验结果是制剂处方的最终验证指标。由于体外释放度测定条件与制剂在胃肠道中的释药环境存在差异，释放度测定结果并不能完全反映制剂在体内的释药情况。有时候体外释放行为符合设计要求的缓释制剂，其体内行为可能不完全符合要求。由于制剂最终需要应用于临床，故产品的体内行为是否符合设计要求，是衡量产品质量、处方工艺合理性，甚至释放度检测方法合理性的最终标准。 制备工艺研究 1、工艺设计和研究：优化筛选很重要 在进行工艺设计时，应结合具体品种的特点，选择适宜的制备工艺。由于缓释制剂的制备较普通制剂更加复杂，故需要对制备工艺中可能影响产品质量的环节和工艺参数进行详细的考察。 在进行工艺研究的过程中，释放度也是重要评价指标。同时，在工艺研究的过程中，释放度检查方法的合理可行性也得到进一步的验证，并可根据验证的结果进一步完善。 2、工艺的放大 进行工艺放大研究的过程中，需要充分关注对关键工艺参数的控制及其对缓释制剂质量的影响。一方面，为保证放大工艺的可行性，应在小试和中试生产的过程中，对工艺进行充分的研究，确定影响制剂质量的关键工艺因素以及关键工艺参数的范围。另一方面，为保证工艺放大不影响制剂质量，需要对多批的小试、中试规模和工业生产规模的产品进行全面的质量对比研究，积累数据，以进一步验证工艺的合理性。 缓控释制剂稳定性的影响因素 丸芯 空心胶囊 环境 处方工艺 药物 缓控释胶 囊稳定性 释放度测定转速50rpm的品种而言空胶囊的粘度增大，其对应的胶囊溶出度呈下降趋势 胶囊的释放度与空胶囊的冻力强度与粘度的比值(R)趋势一致 冻力较高的明胶，生产的空心胶囊物理稳定性也较高，鉴于无充分依据确定对此产品稳定性的影响，以稳定性试验结果作为验证依据。 * 粒径大小 * 圆整性 * 均一性 * 包衣膜 * 温度 * 湿度 合适的贮存条件 包衣 * 包衣材料选择 * 药物与辅料的相容性 * 工艺参数控制 * 工艺变更 * 剂量 * 理化性质：溶解度 粒度 多晶型等 例：阿奇霉素缓