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先天性巨结肠相关致病基因研究 　　先天性巨结肠（Hirschsprung disease，HSCR） 是一种先天性神经嵴细胞源性疾病和多基因遗传病，特征是下消化道缺少神经节细胞发育。神经节细胞缺乏症归因于肠神经系统（enteric nervous system，ENS ）紊乱，因此在胚胎发育时下消化道无神经节细胞分布。该病的发病率有显著的种族差异，亚洲人最高。HSCR具有复杂的遗传模式，表现为低的，性别依赖的外显率和无神经节细胞段长度的变异性。HSCR是多基因相互作用的结果。现就目前国内外对HSCR相关致病基因的研究作一综述。 　　1 RET原癌基因 　　RET原癌基因由1个外显子构成，编码RET受体酪氨酸激酶蛋白，是种负责转导信号的细胞表面分子。人类RET种系突变主要引发四种疾病：HSCR，多内分泌性腺瘤IIB型（multiple endocrine neoplasia； type IIB，MEN2B），多内分泌性腺瘤IIA型（multiple endocrine neoplasia；type IIA，MEN2A）和甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）。RET是种单通道膜蛋白，有两个主要区域：细胞外（extracellular， EC）区域和细胞内（intracellular，IC）区域。配体、感受器复合物与RET分子的EC域相互作用，诱导其与细胞内信号转导蛋白相互作用。激活RET基因突变引发MTC，MEN2A和MEN2B，失活突变则导致HSCR。RET基因突变影响RET基因的EC域，改变蛋白质的折叠；影响IC域，干扰其与细胞内信号蛋白结合。任何在EC/IC区域内的突变将影响共有序列的剪接作用从而改变mRNA加工。RET基因突变广泛分布，影响RET蛋白的任何部分都将导致HSCR。除基因突变，RET基因导致HSCR已归因于几个单核苷酸的多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）。RET-SNP位点可作为修饰基因调节HSCR其他基因突变的外显率。中国人HSCR相关RET-SNP的总体频率和单倍型显著增高，或许能解释亚洲HSCR发病率比白种人高。 　　2胶质细胞源性神经营养因子（glia cells derived nurotrophic factor，GDNF） 　　研究发现小鼠肠神经系统（enteric nervous system，ENS）发育中RET信号通路和RET、GDNF和GFRA-1基因敲除的小鼠表型有较高的相似性[1]，从而发现GDNF家族--GDNF，neurturin（NTN），artemin（ARTN），persepin（PSPN），编码共受体（GFR-A1-4）和适配器。这些基因突变一般伴随RET基因突变出现。GDNF基因突变和表型??关。虽然GDNF基因可以通过干扰其他易感基因位点而引发疾病，但尚未确定GDNF基因突变本身可致HSCR，但RET基因却是RET信号通路中HSCR突变的唯一靶点，可能GDNF家族纯合子突变起了决定因素，GDNF也可能有非RET介导的其他功能。 　　3 SOX10基因（sex determing region Y-box 10） 　　SOX10基因是神经嵴细胞（neural crest cells，NCC）生长必不可少的编码转录因子。在ENS发育中，SOX10蛋白与另一转录调控因子（PAX3）相互协作激活RET转录。杰克逊实验室HSCR小鼠模型（DOM）研究偶然发现DOM小鼠分子缺陷是SOX10基因突变所致。杂合子DOM小鼠为远端结肠神经节细胞缺乏症和黑色素减少症（特征类似于Waardenburgs综合征），表明神经嵴源性黑色素细胞和ENS受SOX10突变影响；DOM纯合子小鼠为胚胎致死型。人类杂合子SOX10基因突变已确定导致Waardenburgs 综合征（WS4；HSCR类型2）。WS4患者表现为Waardenburgs综合征（宽鼻梁，色素异常，耳蜗性聋）和HSCR。至今还没在神经节细胞缺乏症患者中发现SOX10基因突变，因此，SOX10基因不是HSCR主要致病基因。尽管不存在基因突变，仍可在HSCR无神经节细胞肠段发现SOX10基因的异常表达。 　　4成对样同源框2B基因（paired-like homeobox 2B，PHOX2B） 　　PHOX2B基因编码转录因子参与某些去甲肾上腺素能神经元的发展。纯合子小鼠PHOX2B基因断裂致肠神经节缺失，这是HSCR的特征。PHOX2B对RET基因表达调控能解释ENS发育缺陷[2]。研究结果表明单一PHOX2B基因改变可能不足以诱发HSCR，PHOX2B为HSCR的候选致病基因。已知PHOX2B基因的SNP与HSCR相关，PHO