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非小细胞肺癌分子靶向治疗现状与展望 　　【中图分类号】R734.2【文献标识码】A【文章编号】1005-2720（2012）09-0119-02 　　原发支气管肺癌简称肺癌，是严重危害人类健康的主要肿瘤之一，也是全世界目前病死率最高的癌症[1]。其中非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌80%以上。其中25%～30%是局部晚期，40%～50%已有远处转移，从而失去手术切除的机会[2]。对这部分患者采用单纯放疗，其缓解率和生存率均较低，近一半患者在1年内死亡。针对细胞受体、基因、调控分子等信号传导为靶点的治疗，不损伤正常组织和细胞，是近年来肿瘤治疗的研究热点。肺癌分子靶向治疗相对于手术、放疗、化疗三大传统治疗手段来说具有独特的优势[3]。 　　1以表皮生长因子受体为靶点的药物 　　1.1小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）：通过抑制酪氨酸激酶磷酸化和下游信号传导抑制肿瘤细胞生长，可作为晚期NSCLC患者化疗失败后的二线治疗方案。①吉非替尼：首个应用于临床的口服酪氨酸激酶抑制剂[4]，通过与ATP竞争表皮生长因子受体（EGFR）的ATP结合位点，抑制细胞内EGFR酪氨酸激酶（TK）的磷酸化，阻断细胞的信号传递。《2007年中国版NSCLC临床实践指南》中指出，吉非替尼已被推荐为NSCLC的二线或三线治疗药[5-6]。其不良反应主要为皮疹与腹泻。其最佳剂量为250mg/d，增加剂量并不增加疗效。最主要的毒副反应为I、II度皮疹与腹泻，多在用药1周内出现，症状轻，不需特殊处理。②厄洛替尼：是一种高效、高特异性、可逆、选择性，口服的HER1/EGFRTK抑制剂。该药亲和力更高，特异性更强，且能延长患者生存期[7]被许多国家批准用于NSCLC的二、三线治疗。鲁建军等[8]样本临床研究（共18例）发现厄洛替尼药物不良反应主要为皮疹、腹泻、肝损伤，发生率分别为81.2%、56%、12.5%。皮疹主要为I-II度，以颜面、四肢及前胸、后背为主，发生率为68.7%；Ⅲ-Ⅳ度皮疹发生率12.5%，皮疹的出现时间是第5-12天。Ⅰ-Ⅱ度腹泻发生率为50%；III-IV度腹泻的发生率为6%，腹泻出现时间为第9-15天。12.5%患者2周后有肝功能检查异常（包括谷丙转氨酶（ALT）谷草转氨酶（AST）和胆红素升高）。 　　1.2单克隆抗体：①西妥昔单抗（爱必妥）是一个人鼠源嵌合的EGFR单克隆抗体，竞争抑制EGFR与配体结合。座疮样皮疹和中性粒细胞减少是其最常见的毒副反应。②曲妥珠单抗（贺赛汀）是一种针对HER2原癌基因产物人鼠源嵌合的单克隆抗体。该药联合化疗方案与单独化疗相比并无明显优势，但在HER2/neu（+++）的患者中，联合方案要优于单独化疗，且未明显增加不良反应。 　　2以血管生长因子为靶点的治疗 　　贝伐单抗是一种重组人员化抗血管内皮生长因子（VEGF）的IgG1型单克隆抗体。VEGF 是最重要的促血管生长因子，广泛表达于人体组织，主要通过与内皮细胞表面的VEGFR2结合，激活下游通路的级联效应而发挥其促血管生成作用[9]此外，贝伐单抗还可以通过促进肿瘤血管正常化、降低组织间隙压和影响血管通透性，从而增加到达肿瘤细胞的化疗药物浓度，提高化疗疗效。[10]几项临床前期研究认为EGFR 拮抗剂和VEGF抑制剂二者联用即使无增效作用，至少有加和作用[11-12]。 Avali试验[13]比较两个不同剂量的贝伐单抗（7.5mg/kg和15mg/kg）联合吉西他滨/顺铂（GC）方案与单纯GC化疗在无进展生存期上的差异。该试验的研究对象为初治晚期无脑转移的非鳞癌。最常见的不良反应是高血压、蛋白尿、血栓症、鼻出血，最严重的不良反应是肿瘤相关性出血。贝伐单抗可引起血栓，包括深静脉血栓、肺血管栓塞和心肌梗死。血栓形成可能与贝伐单抗拮抗VEGF对血管内皮的作用有关。临床应用中应密切观察[14]。 　　3多靶点治疗 　　针对作用于表皮生长因子受体（EGFR）、血管生长因子受体、Raf激酶及其介导的Raf/MEK/ERK通路中多个靶点。此类药物有范德他尼、索拉菲尼、舒尼替尼等。Scoinski等[15]道了一项Ⅱ期临床试验结果，63例一线化疗失败的非小细胞肺癌（NSCLC）口服舒尼替尼50mg/d，连续4周，结果6例（95%）获得部分缓解，12例（19%）疾病稳定。3～4例毒性反应最常见的乏力（21%）。范德他尼是口服的VEGFR-2的酪氨酸激酶抑制剂，同时也能抑制EGFR酪氨酸激酶和RET酪氨酸激酶。研究显示其在NSCLC的治疗中，较吉非替尼取得更长的客观有效率和无进展生存期。主要的不良反应是皮疹、腹泻和无症状的QT时间延长。 　　4展望 　　综上所述，大量的分子靶向治疗药物进行了NSCLC的临床研究，然而截止目前，无论是作为维持治疗还是诱导治