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血管生成与肿瘤郑 杰 11 血管生成与肿瘤 肿瘤血管生成已成为近年来肿瘤研究的热点之一，为肿瘤治疗开辟了一个新的思路。 ???血管新生的两种不同方式 1. 血管发生(vascularization) 2. 血管生成(angiogenesis) 血管发生 vs 血管生成 ???血管发生 与骨髓来源的内皮祖细胞(endothelial progenitor cells, EPC)(CD34+)有关。 常见于胚胎发育期形成的原始血管,形成机体大多数大血管。主要调节因子为VEGF。 现证明EPC也参与炎症、肿瘤等病理状态下的血管形成。 ???血管生成 自成体血管以出芽(budding)方式发展出来的新生血管。 主要调节因子为Ang。 血管生成 血管发生 血管生成 血管发生与血管生成在体内是一紧密相关的连续过程, 血管发生一般指胚胎血管网形成的早期阶段, 而血管生成指胚胎血管网形成的成熟阶段。 血管发生 血管生成 VEGF Ang 血管形成的调节 1. 促血管形成生长因子(表15-1) 2. 血管形成抑制因子(表15-3) 促血管新生的主要调节因子 1. VEGF/VEGF-R 2. Ang/Tie2 3. FGF/FGFR 4. PDGF/PDGFR 5. Notch/Dll4 VEGF家族 VEGF又名血管通透性因子(VPF)是重要的血管生成正调节剂,也是目前抗癌治疗的研究靶点之一。 VEGF家族成员 1. VEGF-A 血管 2. VEGF-B 血管 3. VEGF-C 淋巴管 4. VEGF-D 淋巴管 5. VEGF-E 血管 6. 胎盘生长因子(PGF) 血管 VEGF-A 通常讲的VEGF就是指的VEGF-A，二聚体糖蛋白，亚基之间通过二硫键相连。有不同的剪接体(splices): VEGF121 分泌型可溶性蛋白 VEGF145 分泌型可溶性蛋白 VEGF165 分泌型可溶性蛋白 VEGF189 与ECM结合的不溶性蛋白 VEGF206 与ECM结合的不溶性蛋白 VEGF-A splices VEGF-A VEGF-A在正常人和动物的组织中表达较少，在有新生血管生成的组织细胞中有高表达，包括胎儿组织，特别在肿瘤中有高表达。 HIF-1、EGF、TGFα、TGFβ、IGF-1、FGF、PDGF等都可上调VEGF-A mRNA 的表达。 VEGF-B VEGF-B在正常组织中特别是心肌和骨骼肌中有表达。 在人类的各种肿瘤细胞中也有VEGF-B表达。 VEGF-B通过与VEGF-A形成异源二聚体而影响VEGF-A分子的生物活性。 VEGF-C VEGF-D类似 VEGF-D与VEGF-C的结构相似，序列有61%的同源性。 除了含有一个VEGF-A同源区(VHD)外，VEGF-D和VEGF-C一样也有长的C端和N端。 VEGF-C VEGF-D与VEGF比较 VEGF-C VEGF-D VEGF-C和VEGF-D在淋巴管丰富的区域有明显的表达，与VEGFR-3(flt4)的表达范围相似。 VEGF-C和VEGF-D都有促进淋巴管生成和淋巴管扩张的作用，与恶性肿瘤的淋巴道转移密切相关。 VEGF-D是唯一受c-Fos调控的促血管生成因子，与多种肿瘤的发生有关。 VEGF-E VEGF-E与VEGF-A121在氨基酸水平有25％同源性，缺乏碱性区和肝素结合区。它仅与VEGFR2结合，与VEGF-A165的生物学作用相似。 PGF 人胎盘生长因子(PGF) 是VEGF家族中的一员, 和VEGF有50%的同源性。 PGF同源二聚体可特异性地结合于VEGFR1发挥作用, PGF与VEGF产生的异源二聚体则可通过激活VEGFR2发挥作用。 正常人体组织一般检测不到PGF，但在某些恶性肿瘤组织中PGF呈高表达，并有促进肿瘤组织血管形成和肿瘤远处转移作用。 VEGF-R 是受体酪氨酸激酶,有4个成员: 1. VEGF-R1(Flt-1) 血管内皮细胞 2. VEGF-R2(KDR/Flk-1) 血管内皮细胞 3. VEGF-R3(Flt-4) 淋巴管内皮细胞 4. 神经菌毛素(Neuropilin, NRP)血管内皮细胞 图15-2 VEGF受体 VEGF-R1(Flt-1) 其功能仍有很大争议。 有人认为VEGFR1并不是作为介导有丝分裂信号途径的受体，而是一种VEGF的负调控子，通过与VEGFR2(KDR)竞争结合VEGF-A阻断其作用于血管内皮的有丝分裂原作用, 因此属于“诱骗受体”(decoy receptor)。 VEGF-R2 (KDR/Flk-1) 目前已经公认，VEGF-A对内皮细胞的增殖、分化作用是由VEGFR2介导的。 这说明VEGFR2在促进血管发生及再生中起着非常重要的作用。 在肿