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新生儿肝内胆汁淤积症（NICCD） 儿科 骆志红 Cirtin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)是一种以黄疸、肝功能异常为主要临床表现的遗传代谢病。作为一种线粒体溶质载体蛋白，citrin在糖有氧分解、糖异生、尿素循环以及蛋白质和核苷酸的合成过程中起重要作用，因此其缺陷可导致复杂多样的代谢絮乱，包括低血糖、高乳酸、高氨血症、低蛋白血症、高脂血症和半乳糖血症等。 Citrin是一种线粒体内钙结合天冬氨酸/谷氨酸载体(Aspartate/ Glutamate Carrier, AGC)蛋白，在尿素循环及其他代谢过程中发挥重要作用。Citrin缺乏症包含成年发作Ⅱ型瓜氨酸血症(Adult Onset Type Ⅱ Citrullinemia , CTLN2)和Citrin缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症( Neonatal Intrahepatic Cholestasis caused by Citrin Deficiency, NICCD)两种不同表型，为常染色体隐性遗传。 CTLN2的定义及临床表现 1968年Miyakashi等报道CTLN2，该病发病较迟（11～79 岁），故称为成年发作瓜氨酸血症Ⅱ型。临床主要有突发意识障碍、精神错乱等肝性脑病表现，实验室检查有肝功能损害及高氨血症，肝脏特异性精氨酸琥珀酸合成酶活性下降。发病前多有应激、感染、酒精或大量蛋白摄入等诱因，病情进展迅速，半数以上初次发作后存活不超过17个月，最终多死于脑水肿。患者多有嗜食豆类、花生等，厌食碳水化合物的饮食倾向。 NICCD的定义及临床表现 2001年Ohura等发现了伴有高氨血症及半乳糖血症的肝内胆汁淤积患儿存在SLC25A13基因的突变，故将本病定义为Citrin缺乏导致的新生儿肝内胆汁淤积症。NICCD多于生后数月内发病，最常见表现为黄疸、血瓜氨酸升高以及脂肪肝，此外还有半乳糖血症、低蛋白血症、出血倾向、低血糖以及甲胎蛋白明显升高，可有瓜氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸等多种氨基酸升高 。早期检测并发现瓜氨酸升高对确诊有重要意义，但并非所有NICCD患者均有瓜氨酸的升高。近来研究发现患儿有“Chubby Face”表现，面部丰满指数显著高于正常同龄儿，提示其面部特征也可作为参考诊断指标。 NICCD患儿症状多在1岁内消失，各项生化指标亦随之趋于正常，此时患者的确诊只能通过基因诊断或淋巴细胞及皮肤成纤维细胞的Citrin免疫杂交来明确。部分NICCD患儿仍留有易疲劳等非特异性症状，少数有胰腺炎、高脂血症和癫痫样发作，2岁起饮食有明显嗜食豆类、花生等，厌食甜食及谷类的饮食倾向，极少数需肝移植治疗。 NICCD与CTLN2的发病率及转归 Citrin缺乏症最初见于日本，近年来在中国、韩国、以色列、捷克、英国和美国等相继发现，不同地区发病率明显不同。Kobayashi发现SLC25A13基因突变杂合子携带率在东亚各国分别为：日本1/69,中国1/79，韩国1/50，提示Citrin缺乏症在东亚广泛存在，其他地区发病率明显降低。研究表明日本人群中NICCD发病率与计算的纯合子比率基本一致，为1/17,000-34,000，男女发病率无明显差异，而CTLN2发病率仅为1/100,000-230,000，男女发病率比为7:3 。 多数NICCD患儿通过代偿适应临床症状可自行缓解，但部分患者在十几年后失代偿发展为CTLN2，已有报道证实CTLN2患者婴儿期存在NICCD典型症状。但CTLN2发病率明显低于SLC25A13基因突变纯合子比率，其原因部分可能与患者因肝肿瘤、胰腺炎或高脂血症等忽略了原发病的诊断，或被误诊为精神性疾病，也可能与NICCD患儿症状缓解后终生未再发病有关。但至今对Citrin缺乏症的转归以及哪些因素可使NICCD发展为CTLN2尚不明确。 　Citrin作为肝内主要的天冬氨酸/谷氨酸载体蛋白，其功能有3方面，其一，将线粒体中天冬氨酸转运至胞浆中，参与尿素、蛋白和核酸的合成。其二，将天冬氨酸转运至胞浆，作为苹果酸/天冬氨酸穿梭的一个环节，将胞浆中糖酵解生成的NADH（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）还原当量运至线粒体内，参与能量、氨基酸、糖和脂代谢。其三，在NADH形成及利用的同时促进乳糖糖异生。 Citrin缺乏症的发病机制 Citrin缺乏时，一方面可使尿素循环受阻，导致瓜氨酸积聚及高氨血症。另一方面天冬氨酸减少将使草酰乙酸生成减少，造成NADH/NAD+升高，引发各种代谢紊乱，抑制了糖酵解、糖异生、UDP半乳糖差向异构酶，扰乱了蛋白质及核酸合成，同时抑制脂肪酸氧化, 促进脂肪合成 。 Citrin缺乏症患者瓜氨酸等氨基酸代谢异常和高氨血症主要与尿素循环受阻有关。正常人天冬氨酸与瓜氨酸在精氨酸