第4042章 大环内酯类林可霉素类及多类抗生素教学课件.ppt

* 讲了aminoglycosides对细菌蛋白质合成过程的强大抑制作用，有同学可能会想到，人体的细胞也需要蛋白质合成，aminoglycosides会不会抑制人体的细胞蛋白质合成？ 我们先来看看细菌的核糖体和人的核糖体有什么不同。细菌的核糖体是有50Ｓ、30Ｓ大小亚基组成的，形成的是70Ｓ始动复合物。而人体的核糖体，人是真核生物，其核糖体是由60Ｓ、40Ｓ大小亚基组成的，所形成的是80Ｓ的始动复合物。可见，人的核糖体缺乏aminoglycosides作用的位点。这也是药物作用有选择性的原因。因此，我们不需要过于担心aminoglycosides会抑制人体蛋白质的合成过程。 * 对aminoglycosides抗菌机制另一方面的认识，是这类药物能增加细菌体细胞膜的通透性，破坏菌体的屏障作用，使菌体内的重要物质外漏而造成细菌死亡。 * 我们先来看个动画，对这一抗菌机制有个感性的认识。 首先，带正电荷的aminoglycosides通过离子吸附作用，附着于细菌体细胞膜带负电荷的磷脂上，造成细菌细胞膜缺损，屏障保护作用被破坏。 另一方面，由Aminoglycosides导致的错误翻译所形成的异常的、无功能的蛋白质也可能插入细菌细胞膜，破坏了膜的完整性，增加了膜的通透性。 细胞膜通透性的增加，也就是细菌体的屏障作用丧失，一方面增加了aminoglycosides进入细胞内的量，更易于作用于核糖体上的靶点，抑制蛋白质合成的作用；另一方面，使细菌体胞内K+、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物质外漏，不能维持其正常的结构和功能，使细菌死亡。因此，aminoglycosides干扰细菌胞浆膜的通透性是通过两方面的机制产生的。1可通过离子吸附作用，2插入异常膜蛋白而破坏细菌的屏障作用。 * 总之，目前认为aminoglycosides的抗菌机制就是通过作用于核糖体30Ｓ亚基，抑制蛋白质合成的全过程，以及干扰菌体细胞膜的通透性来发挥抗菌作用的。这两方面的机制具有协同作用。 细菌细胞膜通透性的增加，增加了aminoglycosides进入细胞内的量，更易于作用于核糖体上的靶点，抑制蛋白质合成的作用；而合成的异常蛋白质插入到膜上，又促使细菌细胞膜通透性的增加。 * 氨基糖苷类的化学结构由2个或3个氨基糖分子通过氧桥与非糖部分结构连接成苷。结构中富含氨基，呈碱性，带多个正电荷，属于多聚阳离子，极性大。这些化学性质与该类药物的抗菌作用和体内过程密切相关。 Here is the common structure of aminoglycosides. We notice they have many amino-groups. So they are polycations(多聚阳离子). That mean they have many positive charges（带正电荷）. This chemical character contributes to their antibacterial mechanism. * 当aminoglycosides通过抑制蛋白质和增加膜的通透性而产生抗菌作用的时候，细菌也会因为多次与抗生素的接触而产生耐药性。 其特点是：较易产生耐药性，各药之间有完全或不完全的交叉耐药。 耐药机制： （一）产生修饰和灭活氨基糖苷类的钝化酶（modifying enzyme）。是最重要的耐药性机制。 包括乙酰化酶（acetylase,AC）、腺苷化酶（adenylase,AD）、磷酸化酶(phosphorylase,P)。 * 酶作用于氨基糖苷类化学结构中的氨基、羟基等基团，从而破坏、灭活这些抗生素。 这些钝化酶由质粒（plasmid）介导合成，并因质粒的广泛传播，使耐药细菌增加。 阿米卡星因为在环I上有一个较大基团，其特殊的化学结构使之不易产生耐药性。是该药的主要优点。 * 根据对底物抗生素有无特异性，可表现为交叉耐药性。 1.不同类型钝化酶灭活不同的药物――不完全交叉耐药； 2.同一种钝化酶灭活多种药物――完全交叉耐药 * 非特异性耐药机制是由于细菌外膜/胞浆膜对药物的通透性降低 。 * 可能是由于细菌外膜膜孔蛋白在表达或结构上的改变，降低了细菌外膜对aminoglycosides的通透性; 也可能是由于改变了氧依赖性主动转运系统。 研究表明，氨基糖苷类是通过寡肽结合蛋白组成的寡肽系统转运至细胞内的。耐药菌株或因寡肽结合蛋白合成的数目减少，或因编码寡肽结合蛋白的基因发生了无义突变而不含寡肽结合蛋白，导致膜不通透，使药物摄入减少。 最近研究又鉴定出变形杆菌体内质粒介导的16s rRNA上甲基酶rmtC基因为新的氨基糖苷类抗生素耐药基因，使之显示对多种氨基糖苷类抗生素高水平耐药。 * 靶位改变：降低与药物的亲和力 研究表明：