3. 细胞信号转导.pptVIP

PKC广泛地存在于机体的组织细胞内，目前已发现12种PKC同工酶，它们对机体的代谢、基因表达、细胞分化和增殖起作用。 PKC激活后可引起靶蛋白的Ser/Thr发生磷酸化级联反应。靶蛋白包括质膜受体、膜蛋白和多种酶，从而调节细胞代谢。 PKC能使立早基因（immediate-early gene）的反式作用因子磷酸化，加速其表达。 立早基因（c-fos、c-jun等）多为细胞原癌基因。最终活化晚期反应基因并导致细胞增生或核型变化。促癌剂-佛波酯（phorbol ester）正是作为PKC的强激活剂而引起细胞持续增生，诱导癌变。 钙调蛋白的结构 钙调蛋白依赖的蛋白激酶的激活 Ca2+-CaM复合物激活相关信号转导分子 激活CaM依赖的蛋白激酶（CaM-kinase），磷酸化多种底物； 激活磷酸二酯酶，加速cAMP的降解，关闭cAMP-PKA途径。 激活肌球蛋白轻链激酶，促使肌球蛋白磷酸化，引起血管收缩。 膜受体的信号转导途径 总结 细胞信号转导实际上是一个网络，各条转导通路并不是独立存在而互不相关，而是相互联络，一条通路的激活可以启动或活化另一通路，也可以抑制另一通路，这是所谓信号转导的“串话（cross talking）”。 信号转导途径之间的交叉联系 胞内受体的信号转导 BACK 离子通道型受体的信号转导 受体本身是离子通道，通道的开放与接受神经递质的控制紧密连接。 如骨骼肌细胞的乙酰胆碱受体。 BACK G蛋白偶联受体的信号转导 G蛋白偶联受体（GPCRs）的结构 配体结合改变受体构象，暴露G蛋白结合位点 配体-受体复合物在脂双层中扩散并与G蛋白形成复合物，使之发生GTP-GDP交换而活化 1. G蛋白的循环 GTP取代GDP后，a亚基与bg亚基解聚，暴露出效应蛋白结合位点 a亚基结合并活化效应蛋白分子 a亚基水解GTP后回到初始构象，与bg亚基聚合成三聚体复合物 2. 效应分子与细胞内第二信使 活化的G蛋白可激活其下游效应分子 如： 腺苷酸环化酶（AC） 磷脂酶C（PLC）等 不同Ga亚基激活的下游效应分子不同 效应分子的作用是改变细胞内小分子信使（第二信使）的浓度和分布 cAMP cGMP IP3 DAG 第二信使的特点 不位于代谢途径的中心位置 在细胞内的浓度或分布可迅速改变 可调节各种蛋白激酶 When I first entered the study of hormone action, some 25 years ago, there was a widespread feeling among biologists that hormone action could not be studied meaningfully in the absence of organized cell structure. However, as I reflected on the history of biochemistry, it seemed to me there was a real possibility that hormones might act at the molecular level. — Earl W. Sutherland 3. cAMP途径 50年代，Sutherland开始研究肾上腺素/胰高血糖素引起肝糖原分解和血糖升高的作用机制（Cori实验室）。他发现： （1）激素可以导致糖原磷酸化酶的激活，而磷酸化酶是通过磷酸化激活的，这是酶共价修饰的第一个例子； （2）在无细胞体系中，激素仍然可以导致磷酸化酶的激活； （3）激素与质膜共保温后产生一个热稳定因子，该因子可使上清液中的磷酸化酶激活； （4）该因子的化学本质是3’,5’-单磷酸腺苷。 （1）cAMP的化学结构 cAMP具有漫长的进化史，在细菌中作为一个饥饿信号，在高等生物中作为第二信使。 选择cAMP的原因： （1）由ATP衍生而来 （2）不处于主要的代谢途径上 （3）有多种功能基团，可变构激活蛋白激酶 （2）腺苷酸环化酶催化cAMP的生成 （3）cAMP激活蛋白激酶A（PKA） cAMP变构激活PKA，PKA可磷酸化多种底物蛋白，包括代谢酶系、离子通道和转录因子，使它们磷酸化而改变其活性状态。 PKA通过糖原代谢酶系的磷酸化，调节糖原的分解代谢。 某些基因转录调控区存在一个特殊序列TGACGTCA，称 cAMP反应元件（CRE），可识别相应的转录调节因子CREB。 CREB上133位Ser残基被PKA磷酸化时，CREB就活化了，