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神经生长因子及受体在肿瘤中表达及临床意义 　　[摘要] 神经生长因子（NGF）是一种多功能的神经营养因子，与特异的靶细胞表面的神经生长因子受体结合，介导产生一系列的生物学效应。目前研究表明NGF及其受体与肿瘤的增殖、分化、凋亡、血管形成、转移及预后也密不可分，且由NGF介导的信号通路已成为肿瘤治疗新的靶点。 　　[关键词] 神经生长因子；受体；肿瘤 　　[中图分类号] R735 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2013）12-33-03 　　神经生长因子（nerve growth factor，NGF）是一种多功能、多肽性的物质，具有刺激细胞生长活性的细胞因子。一类通过与特异的、高亲和的细胞膜受体结合，调节细胞生长与其他细胞功能等多效应的多肽类物质。它通过特异的靶细胞表面的神经生长因子受体（nerve growth factor receptor，NGFR）介导产生生物学效应。近年来NGF及NG-FR与肿瘤的关系受到人们的关注。本资料就神经生长因子及其受体与肿瘤的研究及进展作一综述。 　　1 神经生长因子 　　神经生长因子是神经系统最重要的生物活性分子之一，是由其效应神经元支配的靶细胞合成和分泌，可以促进感觉神经元及交感神经元的存活及分化，参与损伤修复，维持其生物学功能的稳定。NGF是由α、β、γ 3种亚基构成的多聚体，β亚基是唯一具有NGF的所有生物活性的亚基，现研究发现前列腺癌、乳腺癌和胰腺癌等肿瘤细胞也可合成NGF等细胞生长因子，并通过自分泌和旁分泌作用于周围的基质成分，来调节肿瘤的生长、分化和浸润行为，包括肿瘤的沿神经浸润。NGF阳性表达随着肿瘤恶性程度的增高而增高，且与肿瘤的淋巴转移密切相关[1]。 　　2 NGF的受体（TrkA、p75） 　　2.1 TrkA 　　TrkA是一种由原癌基因表达，具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白，由跨膜酪氨酸激酶gp140Trk组成，是酪氨酸蛋白 　　激酶家族成员之一。由3个部分组成：（1）辨别并结合NGF的细胞外部；（2）跨膜部；（3）含酪氨酸激酶的胞质部。TrkA称为高亲和力受体，也叫慢受体或I型受体[2]。TrkA主要分布在神经系统NGF的效应细胞，如交感神经元、外周感觉神经元以及基底前脑等中枢胆碱能神经元，可抑制某些肿瘤的有丝分裂。目前研究发现TrkA也可在非神经系统细胞表达。TrkA一般介导“正性”信号，当NGF与TrkA结合后，gp140Trk能自我催化特定位点酪氨酸残基磷酸化，自身酪氨酸激酶活性增强，使TrkA激活，通过MEK/MAPK引起细胞内一系列磷酸化级联反应，从而启动生物效应，TrkA可激活抗凋亡蛋白。 　　2.2 p75 　　p75是细胞表面蛋白超级家族成员之一，本身不具有酪氨酸激酶活性。为低亲和力受体，又称为快受体或Ⅱ型受体。p75是一种富含半胱氨酸的糖蛋白，其分子有3个结构域：（1）TNF受体相关因子结合的结构域；（2）I型死亡结构域；（3）位于受体C末端的突触后密度蛋白结合的结构域。p75广泛分布于1150余种正常组织、胚胎组织及其来源的良恶性肿瘤组织中 　　NGF与p75结合后，因p75胞质部分没有ATP结合位点，不能活化内源性激酶，不能直接发挥生物学效应，但可以增强NGF与TrkA的结合力，调节Trk A的信号转导，参与细胞凋亡[3]。 　　3 NGF及NGFR的相互作用 　　NGF通过与不同的受体结合，不仅可以促进细胞的存活、分化和增殖，还可以诱导细胞凋亡。NGF和TrkA结合可以促进某些肿瘤细胞的生长，与p75结合则诱导肿瘤细胞的凋亡。 　　相关报道[4]称，在有p75共表达情况下，TrkA的酪氨酸磷酸化程度增高8倍。p75与NGF的结合可提高细胞表面NGF的有效浓度。阻断NGF与p75受体结合会显著降低TrkA受体高亲和力位点的数目，同时表达TrkA与p75的鼠嗜铬细胞瘤株PC12细胞上，NGF与TrkA的结合速度较只表达TrkA的PC12细胞快25倍。 　　4 NGF与NGFR相互作用的信号通路 　　NGF与NGFR的相互作用所发挥的生物效应是通过MAPK信号通路介导的，MAPK的激活是一个复杂的过程。首先细胞膜上的特定受体与胞膜外的生长因子、细胞因子等相结合，引起受体二聚体化以及构象的改变，胞外信号通过这种方式进行跨膜传递。信号传递至细胞质后，偶联膜受体与效应器的小G蛋白在信号传递过程中起着“关卡”作用，其机制是通过磷酸化的三级酶促级联反应传递：MAPKKK―MAPKK―MAPK，激活下游转录因子，传递细胞外部多种类型刺激至细胞核内的信号通路，与细胞的增殖、分化、转化、炎症以及凋亡等过程密切相关[5-6]。 　　目前研究发现MAPK信号转导通路存在于大多数细胞内[7]，MAPK家族中