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符合FDA21 CFR Part 11条款系统搭建与验证 　　摘 要 根据FDA21 CFR Part 11 条款的规范要求，在色谱仪器综合系统中，建立符合该条款的系统并对其进行验证，并对过程中出现的问题进行总结。使系统达到精确、可靠、持续稳定，具有识别非法记录或被篡改记录的能力。 　　关键词 21 CFR Part 11 电子记录 电子签名 封闭式系统 验证 　　GMP认证规范以及FDA 21 CFR Part 11对制药等行业的自动化系统有明确规定。美国FDA于1997年颁布Title 21 CFR Part 11[1]，并于2003年颁布相关行业指南[2]来细化有关规则。在Part11规定中，电子记录被认为具有与书面记录和手写签名同等的效力。尤其是要向美国出口的药品，必须符合FDA认证标准，如果因对Part 11标准不熟悉而违反法规将导致不良结果[3]。新版中国药品生产质量管理规范（2010版GMP）在第一百六十三条也对电子数据处理系统登陆、使用和数据储存新增一些规定[4]。色谱仪器在制药行业广泛应用，其分析数据作为FDA审查重点，检测结果又大量依据计算机处理积分数据，审计官无疑更倾向于使用电子记录和电子签名，以保证数据真实性、完整性、可追溯性。对中国制药企业来说，困扰他们的问题不仅在于系统是否适用于21CFR规定，还在于如何建立这套系统并对系统进行验证，其中验证问题更是电子记录实施GMP管理一大瓶颈[5]。本文以某品牌多台气相、液相色谱仪系统搭建为例，描述系统需求、系统组建、系统验证全过程，并对该过程中出现的问题进行讨论。 　　1 系统需达到要求及软件选型 　　1.1 对色谱软件要求 　　1.1.1 形成以太网封闭式系统，使计算机能控制多台液相色谱仪（品牌：Agilent型号：1200系列）以及多台气相色谱仪（品牌：Agilent型号：7890A，进样器型号：7683B，顶空进样型号：G1888），并能将数据储存于服务器。软件依据21CFR Part 11相关规则构架，并能承诺相关构架符合FDA中关于电子记录和电子签名要求。 　　1.1.2 结合账户名和密码甄别用户，并记录用户在各时间节点的动作。 　　1.1.3 对于用户进行不少于三级的分类，并使每一级之间可设定不同权限。 　　1.1.4 电子记录无法完全删除、复制，对于每一步关键动作可进行数字签名，并且自动留下记录，数字签名无法复制。所有原始数据和元数据应关联[6]，并保障数据无法被覆盖。 　　1.1.5 系统具备审计追踪模式，可对系统或记录的任何改变进行复原和追踪，并可查询变更的意图。“为记录操作者登陆的时间和日期，以及记录创建、修改和删除电子记录的行为，应该为使用计算机生成和带时间标记的审计过程建立档案。修改记录时先前的记录还应存在” [1]。系统自动生成带有时间标记的受保护的审计日志，该日志内容将不能通过普通的方法进行修改或删除[6]。 　　1.2 软件选型 　　目前市面上提供此类软件控制并拥有相关证书的主要有Waters公司的Empower，Agilent公司的EZchrom，Shimazu公司的LC solution等。这些家公司互相开放部分协议，可相互控制对方公司主流仪器。以下举例以EZchrom 　　（软件：EZchrom Elite 版本：3.3.2SP2）为软件所构架的系统。 　　2 系统的建立 　　2.1 硬件系统 　　封闭式局域网由色谱仪器（HPLC/GC）、交换机、服务器（Server）、客户端（Client）构成、安捷伦设备控制器（AIC Agilent Intrument Controler）构成（见图1）。 　　2.1.1 运行原理 客户端编辑方法与序列，通过交换机传输命令给AIC，并通过AIC控制色谱仪器进行动作并同时在服务器储存方法和序列，色谱仪器反馈信号，并通过交换机传输给服务器，完成数据采集。 　　2.1.2 AIC的作用 形成对仪器和客户端之间的物理隔离；作为色谱仪器实际控制的终端，即便在客户端关闭的时候，仍然保持对仪器的控制；采集仪器所反馈的信号，传输给服务器储存；在与服务器连接故障的时候，作为数据的临时储存点，当通讯恢复时，把临时储存的数据及时发回服务器储存。这样有利于执行TCP/IP协议时，灵活利用带宽，并防止数据丢失。 　　2.1.3 辅助系统 辅助系统包括UPS（不间断电源）和备份设备，UPS系统对整个系统提供稳定电压的电源，并在电路故障的时候，提供一定的缓冲时间完成对数据的储存，甚至可供系统完成整个实验；备份设备会定期对服务器内的内容进行完全备份，防止服务器故障导致数据丢失。 　　2.2 软件系统 　　根据各台计算机所扮演角色安装相应的软件与插件，在服务器内建立域，在域的范围内建立各个帐户并分配权限，对于多用户的