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间充质干细胞治疗类风湿关节炎研究进展 　　【摘 要】 间充质干细胞是一种具有高度自我更新能力和多向分化潜能的多能干细胞，广泛存在于人体多种组织中，其具有多向分化、低免疫原性和免疫调节功能，在免疫调节、减轻炎症反应、损伤修复方面表现出广阔的应用前景，并在相关领域取得较大进展。该文从实验研究和临床研究两个方面对其在治疗类风湿关节炎方面的研究进展进行简要概述。 　　【关键词】 关节炎，类风湿；间充质干细胞；实验研究；临床研究；综述 　　类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是以累及周围小关节为主的系统性、炎症性自身免疫疾病，以关节滑膜细胞增生、炎症细胞浸润及血管翳形成为主要病理特征[1]。目前对RA的治疗主要为减轻炎症反应以及对其造成的后遗症进行对症处理，尚不能满足临床对疗效的要求。因此，寻求更有效、更安全的治疗方案愈发重要。间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells，MSCs）是来源于发育早期中胚层的多能干细胞，具有高度自我更新能力和多向分化潜能，广泛存在于人体多种组织中，可在体外培养，并能在特定条件下分化为成骨细胞、神经细胞、脂肪细胞、肌肉细胞等，在细胞替代治疗及组织工程修复方面有极大的应用价值。近年来，MSCs在风湿免疫疾病中的应用日益受到人们的重视。MSCs一方面具有分化为骨及软骨的能力，另一方面还具有抑制免疫、减轻炎症反应、抗纤维化及促进血管修复等作用，从而为RA的治疗带来新的希望。本文综述了MSCs在治疗RA方面的研究进展，从实验研究和临床研究两个方面进行了概括，并提出目前所面临的一些问题。 　　1 MSCs的来源、生物学特性及其与RA的关系 　　1.1 MSCs的来源 MSCs最初从成人的骨髓中分离获得，接着又成功从脂肪、结缔组织、胎盘、脐带血中分离获得；此外，还能从胚胎骨髓、肝脏、血液、肺、脾中获得。目前用于研究的主要来自骨髓、脐带血。 　　1.2 MSCs生物学特性 MSCs主要特点为，①多向分化潜能：MSCs具有基质细胞的特性，分泌多种细胞因子，在适当的诱导条件下可分化为成骨细胞、肌细胞、脂肪细胞、神经细胞、肝细胞、心肌细胞和表皮细胞[2]；②免疫调节功能：免疫细胞分泌的促炎症因子干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α、白介素-1α、白介素-1β激活间充质干细胞，发挥免疫抑制作用[3]；③连续传代培养和冷冻保存后仍具有多向分化潜能，可作为理想的种子细胞用于组织工程创伤修复和细胞替代治疗。 　　1.3 MSCs与RA 根据MSCs的生物学特性，近年来，人们对其在免疫性疾病的作用方面做了大量研究工作，期望通过MSCs的应用，减少此类疾病特别是RA的发病率，减轻发病后炎症反应，延缓疾病进一步发展，MSCs通过T细胞、B细胞、DC细胞、以及NK细胞等多个环节完成机体免疫调节作用，调节细胞因子的表达。而RA的病理基础主要是由T细胞介导涉及B细胞、细胞因子、细胞凋亡、蛋白酶等多种因素所致自身免疫性疾病，因此，应用MSCs治疗从而干预RA炎症病理基础成为可行方法。 　　2 实验研究 　　2.1 免疫调节作用 MSCs通过多种途径调节T细胞亚群的分化、增殖和活化，抑制B细胞的增殖和分化、树突状细胞（Dendritic Cells，DC）的成熟、NK细胞的活性等，来实现其广谱的免疫调节作用。 　　MSCs具有低免疫原性，表达MHC-I类分子，不表达MHC-II类分子，不表达共同刺激分子B7-1、B7-2、CD40、CD40配体及FAS配体，不受MHC分子的限制，在体内发挥免疫调节作用[4]。 　　张颢等[5]研究脐带源间充质干细胞（UC-MSCs）对异源T淋巴细胞的免疫调节作用，表明UC-MSCs能抑制PHA刺激的T淋巴细胞的增殖，改变T细胞亚群及T细胞分泌的细胞因子，对免疫反应具有负调节作用，可能为RA的治疗提供一条新途径。 　　毛飞[6]在探讨骨髓源间充质干细胞（BMSCs） 治疗Ⅱ型胶原诱导性关节炎（CIA）小鼠的机制实验中表明，CIA阳性小鼠脾脏单个核细胞高表达 TLR8 及 TLR9，而经 MSCs治疗的 CIA 阳性小鼠其症状明显缓解，脾脏单个核细胞表达的 TLR8 及 TLR9 明显降低，接近正常小鼠的表达水平，这显示 BMSCs 可能通过调节 TLR8及 TLR9 的表达来实现其对RA的治疗作用。 　　刘燕鹰等[7]研究表明，UC-MSCs在体外可抑制RA患者成纤维样滑膜细胞（FLS）和T细胞的多种炎症反应，在体内可减轻CIA发生，提示UC-MSCs可能成为RA的治疗策略。刘燕鹰教授观察UC-MSCs对RA患者FLS和T细胞反应的影响，并利用小鼠模型评估人UC-MSCs对CIA的疗效。结果显示，在体外UC-MSCs可通过IL-10、吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO）和转化生长因子β1（