Hath1、P27和CyclinD1基因在恶性肿瘤中表达及相关性研究.docVIP

Hath1、P27和CyclinD1基因在恶性肿瘤中表达及相关性研究 　　【摘要】 癌症是一种基因疾病，正常人体内有原癌基因和抑癌基因，几乎所有的癌基因、抑癌基因的功能效应最终都是从不同的途径汇聚到细胞周期机制上。CyclinD1和P27分别是细胞周期的正负调控因子，对G1/S关键性限制点进行调控。Hath1是一个新发现的抑癌基因，研究发现在结肠癌细胞中Hath1可能通过上调P27的表达和下调Cyclin D1的表达来抑制结肠癌细胞的增殖，因此Hath1可能在其他肿瘤中也可能通过同样方式达到抑制癌细胞的增殖，但国内外尚无相关报道。为此本文就Hath1、P27和CyclinD1基因在肿瘤中的表达及相互关系的研究现状作一综述。 　　【关键词】 Hath1； P27； CyclinD1； 恶性肿瘤； 相关性 　　doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2013.14.085 　　目前医学研究认为，肿瘤是一种细胞周期疾病， 即恶性肿瘤的本质在于细胞周期调节失控， 细胞呈无限制增殖和分裂；从生物学角度看，肿瘤的本质是细胞的失控性生长和凋亡的减少；从分子生物学角度看，几乎所有的癌基因、抑癌基因的功能效应最终都是从不同的途径汇聚到细胞周期机制上。其调控主要由细胞周期蛋白（Cyclins）、细胞周期蛋白依赖性激酶（ cyclindependent kinases， CDKs）和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制物（ cyclindependent kinase inhibitors， CDKIs）三类物质在G1/S， G2/M两个关键性限制点进行调控。P27可抑制已激活的CyclinD1-CDK的激酶活性，阻止细胞通过G1-S期细胞周期限制点，从而抑制肿瘤细胞增殖。Hath1是一种新发现的抑癌基因，但是它的作用机制尚不十分清楚。有研究发现在结肠癌细胞中Hath1可能通过上调P27的表达和下调Cyclin D1的表达来抑制结肠癌细胞的增殖，但相关报道不多。现在就Hath1、P27和CyclinD1基因在恶性肿瘤中的表达及相互关系的研究现状作一综述。 　　1 Hath1基因与肿瘤 　　1.1 Hath1的结构与功能 Hath1基因也称作 ATOH1（atonal homolog 1）是果蝇属atonal基因和鼠Math1基因的同源基因，它是Ben-Arie等[1]于1996年克隆得到的。Hath1定位于人染色体4q22，mRNA长1065 bp，编码蛋白38 kD[2]。Hath1是前神经元碱性螺旋-环-螺旋转录因子家族中的一员。前神经元碱性螺旋-环-螺旋基因家族包括：（1）转录抑制性基因，包括Hes家族（ Hes1、Hes3、Hes5） 、ID；（2）转录激活性基因，包括 Atoh1、Mash 和Ngns[3]。Hath1在中枢和外周神经系统神经细胞的特异化中均有作用，且在消化道分泌细胞发育中起重要作用[4-5]。 　　1.2 Hath1表达与肿瘤 国内外多项研究发现Hath1在肿瘤的发生中发挥着抑癌基因的作用。比利时布鲁塞尔自由大学Bossuyt[6]发现关闭Hath1基因会导致癌症发生，而重新开启这一基因则有助于抑制癌症发生。美国学者Flora等[7]在《Science》发表的文章中提到应用反转录病毒载体实验剔除出生后小鼠的Hath1基因，结果导致髓母细胞瘤的发生。比利时学者Bossuyt等[8]发现敲掉Hath1基因的小鼠和野生型小鼠相比，结肠息肉的发生率为100%，且息肉的平均大小和数量与野生型小鼠相比差异均有统计学意义，这显示Hath1可能作为抑癌基因参与了结肠癌的发生发展过程。美国学者Leow [9]认为：在人结肠腺癌中（不包括黏液腺癌和印戒细胞癌），Hath1 mRNA的表达下调，在结肠腺癌细胞中过表达Hath1可抑制结肠腺癌细胞的增殖。但该研究未定量分析Hath1基因在蛋白水平表达的变化。国内朱代华[10]从48例非黏液性结肠腺癌患者的标本中取材，用免疫组织化学和Western blotting检测发现Hath1蛋白的表达显著下调。他通过软琼脂克隆形成实验和裸鼠移植实验，观察将Hath1基因转化到HT29细胞后，过表达Hath1基因的HT29细胞在体外的克隆形成显著受到抑制（P0.05）。陈嘉宝等[13]报道过与癌旁组织相比，Hath1 mRNA 在肺癌组织中表达显著下调，两者比值约为0.46/1（P 　　2.2 P27表达与肿瘤 在各种致癌因素的作用下，胞内P27表达下降，P27无法抑制CDK作用下Rb蛋白的磷酸化，故不能阻止由磷酸化型RB引起的核内转录因子E2F的释放，G1期细胞减少，进入S期的细胞增多，DNA合成增强，细胞过度增生，进而引起肿瘤的发生。在人类许多肿瘤中都存在P27蛋白的降低，吴?[15]、薛翔