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桥本甲状腺炎发病机制研究进展 　　摘要：桥本甲状腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）于1912年由日本医生Hashimoto首先发现报道和命名，以甲状腺肿大和甲状腺自身抗体增高为特征。本病属于自身免疫性甲状腺病（Autoimmune thyroid diseases，AITD）。AITD是一组作用于甲状腺的细胞和体液免疫反应的综合征。传统的AITD包括Graves病（Graves disease，GD）和桥本甲状腺炎。另外AITD还包括产后甲状腺炎、甲状腺功能减退、药物诱导甲状腺炎，伴有多腺体自身免疫综合征的甲状腺炎、无临床症状的甲状腺过氧化物酶（Thyroid peroxidase，TPO）抗体阳性。AITD属于器官特异性自身免疫病，源于机体免疫状态的异常，其表现形式取决于患者血清中存在的针对甲状腺细胞TSH受体的特异性自身抗体的类型。TSH受体刺激性抗体占优势时，发生Graves病；甲状腺过氧化物酶抗体占优势时发生HT。甲状腺肿外科就诊患者中HT所占的比例逐年增加，因此，本文就对诱发桥本甲状腺炎的相关因素做一叙述。 　　关键词：桥本甲状腺炎；发病机制；免疫；凋亡；遗传；环境；综述 　　1 免 疫 　　本病为一种器官特异性自身免疫性疾患。许多证据显示，本病的自身免疫病程始发于辅助性T细胞（CD4）针对甲状腺抗原特异性活化。其活化机制目前尚未清楚，可能的假说有2个，①病毒或细菌感染，因其含有与甲状腺类似的蛋白，产生交叉反应，诱发甲状腺特异性T细胞的活化；②甲状腺上皮细胞向辅助性T细胞递呈自身细胞内的蛋白。一旦自身反应性CD4+T细胞被活化，则会刺激自身反应性B细胞聚集于甲状腺组织，分泌抗甲状腺抗体。主要针对3种靶抗原产生抗体，甲状腺球蛋白（Tg）、甲状腺过氧化物酶（TPO）和促甲状腺素受体（TR）。自身抗体通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用以及自身抗体改变靶细胞功能，共同损伤甲状腺。 　　1.1 Th1/Th2细胞平衡 辅助性T细胞（CD4+）细胞异常是HT发生免疫功能紊乱的关键，辅助性T细胞Th1/Th2的极化偏移在其发生、发展和病程演变中起着极为重要的作用[1]。近年来研究认为HT的Th1/Th2的极化偏移主要是向Th1细胞方向，IFN-Y主要由Thl细胞产生，可上调甲状腺滤泡主要组织相容抗原大分子的表达，介导细胞促进甲状腺内淋巴细胞浸润，从而造成甲状腺组织破坏。IL-4主要产生于Th2细胞，可促进IgG2、IgA等抗体的产生，介导体液免疫，Th1细胞因子主要为炎症性细胞因子，而Th2细胞因子则有抗炎效应，在自身免疫性疾病中，Th1细胞可诱导发病，加速疾病进程，Th2细胞则可阻止发病，缓解病程[2]。 　　1.2 调节性T细胞 调节性T细胞（Treg细胞）的缺乏可引起多种自身免疫性疾病。已有大量动物实验证实，Treg在自身免疫性疾病的发生中具有重要意义。Saitoh等[3]研究表明，在去除CB57BL/6鼠体内的Treg后，该鼠对TSH受体腺病毒诱导的HT抵抗作用消失，从而诱发HT。小鼠实验性自身免疫性甲状腺炎是人类HT的动物模型，研究发现将Treg与病理性的CD25-T细胞共同注射正常小鼠，可抑制病理性T细胞诱导的HT的发生[4]。FOXP3是螺旋转录因子家庭成员之一，主要表达于机体的Treg上，是这类细胞的特征性标志，是Treg的调控基因，在Treg发育过程和维持阶段都是必不可少的[5，6]。有学者发现，GD患者Treg数量无明显改变，而 FOXP3 表达减少，认为GD的发病机制主要是由于Treg功能缺陷所致[7]。因此，在研究自身免疫病发病机制时既要检测Treg数量的变化，同时也要观察 FOXP3 表达量。TGF-β1对Treg功能状态的维持有重要意义。Marie等利用TGF-β1缺陷小鼠模型证实TGF-β1在维持外周CD4+CD25+Treg表达FOXP3、发挥免疫抑制功能等方面具有重要作用[8]。此外有研究表明，人外周血CD4+CD25-Treg在高浓度TGF-β1诱导下可转化为CD4+CD25+Treg，并表达FOXP3，发挥与胸腺中自然发育的Treg相似的功能，FOXP3的蛋白产物被证实存在于Treg中，并能使原始T细胞转变为Treg[9]。 　　2 遗 传 　　甲状腺自身免疫具有家族性，高达50%AIT患者的一级亲属具有甲状腺抗体。遗传因素对AIT的发生有一定作用，比较肯定的易感相关基因是人类白细胞抗原（Human leukocyte antigen，HLA）位点的某些等位基因型。 　　2.1 人类白细胞抗原（HLA）基因 HLA等位基因在AITD发病中的作用已被广泛研究并受到重视。其中HLA-DR3与GD及AIH的相关性已在白种人中得到证实。另外，HLA-DR4、HLA-DR5可能在