浅谈对尿毒症毒素的新认识.docVIP

使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页： HYPERLINK /mtl168168 /mtl168168，分享文档快乐生活快乐无阻PAGE PAGE 13浅谈　　在慢性肾功能不全进行性加重后，体内有200种以上物质的水平比正常人增高，其中有些物质具有毒性作用。这些具有毒性作用的物质在体内积聚，是引起尿毒症症状、代谢紊乱和多个系统功能失调的主要原因之一。近二十年来关于大、中分子尿毒症毒素的研究进展相对迟缓，但近年来有关学者在这方面的研究已有某些新发现，有些毒素蛋白已被分离出，通过体内、外实验对其性质及毒性有了一定的认识，对以前已知毒素的作用也有了新的了解。 　　1　被认为是“新毒素”的主要物质 　　凡被称为“尿毒症毒素”的物质应具备以下条件：①在尿毒症患者体内该物质的浓度显著高于正常；②该物质的化学结构和理化性质明确；③高浓度的该物质与特异的尿毒症临床表现相关；④动物试验或体外实验证实该物质在其浓度与尿毒症患者体内浓度相似时，可出现类似毒性作用；⑤体液内该物质浓度下降与尿毒症症状、体征改善相伴随［1］。 　　据近年有关文献报告，目前被认为可能是“新”尿毒症毒素的物质约有20种左右(表1)。 表1　近年报告的具有尿毒症毒素作用的物质 1　粒细胞抑制蛋白?（gip-?）和粒细胞抑制蛋白?（gip-?）? 2　趋化抑制蛋白（cip）? 3　中性粒细胞脱颗粒抑制蛋白?（dip-?）和中性粒细胞脱颗粒抑制蛋白?（dip-?）? 4　同型半胱氨酸（homocysteine，hcy）? 5　晚期糖基化终末产物（ages）和终末氧化蛋白产物（aopp）? 6　氨甲酰化的氨基酸和蛋白质? 7　瘦素（leptin）? 8　活性维生素d抑制物? 9　影响一氧化氮合成的毒素? 10　其它：硫酸吲哚酚，癌原性杂环胺，马尿酸，假尿嘧啶核苷，免疫球蛋白轻链，3-羧-4-甲-5-丙基呋喃戊酮酸（cmpf）? 　　2　具有抑制免疫细胞活性作用的毒素 　　这类毒素包括粒细胞抑制蛋白?（gip-?）、粒细胞抑制蛋白?（gip-?）、趋化抑制蛋白（cip）、中性粒细胞脱颗粒抑制蛋白?（dip-?）、中性粒细胞脱颗粒抑制蛋白?（dip-?）、免疫球蛋白轻链等。gip-?和gip-?都是从规律血透患者的血浆中分离出来的［2］。gip-?分子量为28000，电离点位于4.0～4.5，属于免疫球蛋白轻链类，其中80%与κ轻链同类，40%与λ轻链同类。gip-?分子量为9500，与β2微球蛋白（β2-mg）同一类。 　　gip-?和gip-?具有抑制多核粒细胞（pmn）对糖摄取的作用。gip-?是通过抑制趋化性肽（甲酰-甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸）而影响pmn的功能，抑制pmn的趋化性、氧化代谢及细胞内的杀菌作用。gip-?则抑制由佛波醇酯（phorbolester）刺激的糖摄取；此外它也可刺激人体单核细胞分泌il-1β和il-6［3］。 　　dip-?和dip-?均为尿毒症规律血透患者的血浆超滤液中提出。dip-?分子量为14400，与血管生成素（angiogenin）属同一类物质，在尿毒症时比正常人高2～3倍，而在capd患者的腹透液中dip-?浓度可高达正常人的1000倍，提示dip-?是由腹腔中的细胞合成。dip-?可抑制自发性及刺激后的pmn脱颗粒［4］，而应用人重组血管生成素多克隆抗体可消除dip-?对pmn的这种抑制作用。dip-?不仅抑制pmn的乳肝褐质（lactoferrin）、胶原酶、明胶酶的释放，而且也抑制弹性硬蛋白酶释放。含有血管生成素片段中的二硫化物c39～c92，对pmn的抑制作用与dip-?作用相同，但要弱得多。这表明dip-?在pmn细胞上有一个新的、生物学活性位置，而与血管生成素的活性部位有所不同。dip-?分子量为24000，这种蛋白质可能为补体d，在血透患者中补体d比正常人高约10倍，补体d可引起刺激后的剂量依赖性的乳肝褐质脱颗粒约减少到正常对照的34%［5］。 　　cip是从腹透患者的腹透液中分离所得，在体外实验中，它抑制pmn的趋化呈浓 度依赖性，且不可逆转。氨基酸序列测定显示这种多肽与泛素有着相同的氨基末端，但比泛素电离点更偏酸性，而泛素本身对pmn的趋化性无影响。由此看来cip很可能是被修饰的泛素，其分子量为8500［6］。 　　免疫球蛋白轻链κ和λ的单体和二聚体在体外很小的浓度即可抑制pmn的糖摄取和趋化性，由b淋巴细胞产生的免疫球蛋白轻链多于重链，因此有少量的轻链以自由形式存在于血液中，严重肾功能减退患者其血中自由轻链的水平增高5倍［7］。 　　3　氨甲酰化氨基酸和蛋白质 　　正常时人体内的尿素可转变为氰酸盐，氰酸盐分子通过氨甲酰化被清除。而尿毒症时，氨甲酰化氰酸盐不能被有效清除，造成积