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心脏干细胞研究进展 　　【摘要】自从20世纪末，心脏干细胞（Cardiac Stem Cells，CSCs）被发现并分离，以往认为的心脏细胞不可再生的传统观点被颠覆，心脏干细胞的价值越来越来越受到重视，许多学者开始从心脏干细胞这一新方法来治疗心脏疾病。本文就CSCs的特点及应用进展作一综述，尤其对其在心肌缺血疾病中的应用进行总结。 中国论文网 /6/viewhtm　　【关键词】心脏干细胞；心肌梗死 　　【中图分类号】Q2 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2015）03-0659-02 　　1998年，Kajstura[1]等发现心肌中有一种能够分裂的细胞。至此，以往的心肌细胞不可再生的观念受到置疑。2002年，Hierlihy[2]等发现这种细胞能够自我更新及多向分化，因此将其称为心脏干细胞。CSCs的发现使人们重新认识到心脏内环境的稳态维持。鉴于其组织特异性及其分化特点，心脏干细胞可能是心肌梗死的另一个治疗方法。 　　1 CSCs定义 　　CSCs有许多不同表型，其最重要的特点为自我克隆更新及分化增殖。CSCs在不同的生长因子及环境下可以分化为心肌细胞，内皮细胞和血管平滑肌细胞等。其在维持心脏内环境动态平衡中起到重要作用。CSCs数量及功能的异常可以直接导致心脏疾病。 　　2 CSCs来源 　　CSCs在心脏中的存在甚微，约8000?20000个心肌细胞中只含有1个CSCs[3]，因此不同学者的研究结果有差异。针对CSCs的来源，目前有两种说法已被广大学者认同：内源性及外源性[4]。前者是指在胚胎时期就存在 于心脏中，后者指心脏以外来源的细胞在出生后定植于心脏中。心肌细胞表达Islet-1，这个标志物也是胚胎干细胞的表面标志，另外，Wu SM等从大鼠胚胎中分离出了与c-kit+ CSCs类似性质的C-Kit+/nkx2.5+细胞，且这种细胞能分化为心肌细胞[5]，这些都说明CSCs来源于胚胎时期的心脏中。而证明CSCs的外源性的最经典的实验则是2002年的Quaini等[6]的体内性别交错心脏移植研究，他们将女性心脏移植到男性受者，结果发现在男性宿主的女性心脏中发现Y染色体的心肌细胞，有力地证明了CSCs外源性的特点。 　　3 CSCs分类 　　根据细胞表型可以将CSCs分为三类。 　　3.1 c-kit CSCs： c-kit细胞是由Beltrami等[7]发现最早且研究最深入的一类。c-kit是干细胞表面标志，c-kit细胞表达c-kit与细胞分化潜能有很重要的联系，最近有学者[8]发现在心梗患者c-kit能通过p38 MAPK通路从而促使CSCs从心肌层向梗死区迁移。同时，Li等[9]发现c-kit可以促使CSCs分化成熟。 　　除了关于表面标志功能的研究，对c-kit CSCs的研究也相当深入，大量体内实验证明[10-12]外源性c-kit CSCs移植至心脏后，移植的c-kit CSCs可以分化为心肌细胞和冠状血管，从而改善心室重构，增强心功能。 　　3.2 Sca-1+ CSCs：Sca-1是ly-6（淋巴坑原6）家族中的一员，是造血干细胞的一种表面标志，另外，还表达CD31与CD38.Sca-1+ CSCs与心肌细胞共培养时可分化为功能性心肌细胞。移植心梗小鼠Sca-1+ CSCs可通过旁分泌VCAM-1（血管细胞粘附分子-1）、VEGF（血管内皮细胞生长因子）和向心肌分化等途径来改善心功能[13]。敲除sca-1基因可造成小鼠心脏功能障碍，影响c-kit+ CSCs增殖能力[14]。 　　3.3 侧群细胞（SP CSCs，side population CSCs）：早在2002年由Hierlihy[2]等首次报道。其表达ABCG2（ATP-binding cassette G2）转运蛋白，表现为低的Hoechst33342荧光特性，因此可用流式细胞仪分选获得，用此方法已经从许多哺乳动物如鼠、人类等分离获得。体外培养证实SP CSCs可以自我更新及分化为心肌细胞[15]。SP CSCs包括许多类型细胞：血管内皮细胞、平滑肌细胞和骨髓间充质细胞[16]。 　　4 CSCs的分化与调节 　　CSCs分化成心肌细胞的过程需要许多因素调节，例如细胞因子、激素、药物和细胞内转录因子。 　　4.1 细胞内转录因子 　　Di Felice[17]等发现CSCs的分化需要GATA4、ATF2（adaptive transversal filter2）、NKX2.5和MEF2的表达。肿瘤生长因子（TGF-β，tumor growth factor-β）与骨髓形态发生蛋白（BMP-2，Bone morphogenetic protein-2）与CSCs表面受体结合介导GATA4、ATF-2与M