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β1-β2-肾上腺素受体研究进展 　　作为交感神经递质的去甲肾上腺素（Norepinephrine，NE）、内分泌激素的肾上腺素（Epinephrine，E）以及进入体内的儿茶酚胺类药物，参与体内多数器官功能的调节。而这些调节都要通过靶器官上的肾上腺素受体（Adrenergic Receptor，AR）来实现。肾上腺素受体广泛参与外周血液循环、肌肉收缩、代谢调控以及中枢神经系统活动。并且, 在所有与G蛋白藕联的膜表面受体中,肾上腺素受体是目前了解相对最清楚的一种, 因而肾上腺素受体又可作为研究整个G蛋白偶联受体家族的一个理想模型。因此,研究肾上腺素受体具有非常重要的意义。肾上腺素受体可以分成α1，α2与β三大类。其中β-肾上腺素受体(β-adrenergic receptor,β-AR)中的β1-AR和β2-AR两种亚型对机体具有重要的调节作用。本文综述近年来β1-AR和β2-AR研究的进展,主要包括β1-AR和β2-AR的分子生物学特征、信号转导通路、重要脏器中β1-AR和β2-AR的分布状???及生理调节效应。 　　1 分子生物学特征 　　1986与1987年,Lfkowitz的实验室先后得到了β1-AR和β2-AR的cDNA克隆：β1-AR基因位于10q24-q26,全长DNA中无内含子,其开放读码框架(149lbp)编码β1-AR的477个氨基酸；β2-AR的基因位于5q32-q34,无内含子,开放读码框架(1239bp)编码β2-AR的413个氨基酸。β1-AR和β2-AR具有54%的同源性,即使在跨膜区也只有71%的同源[1,2]。 　　2 信号转导通路 　　2.1 β-肾上腺素受体经典信号通路[3]β1-AR的信号转导途径:β1-Gs-AC-cAMP-PKA,进而使L-型钙通道等功能蛋白磷酸化, 增加收缩期心肌细胞的Ca++内流和肌浆网的Ca++释放,使心肌收缩力增强；而在舒张期PKA磷酸化phospholamban、torponin等,phospholanbran增加肌浆网Ca++-ATP酶的活性,提高舒张期肌浆网对Ca++的摄取,torponin I降低torponin C对Ca++的亲和力,进一步促进心肌的舒张[4]；另外,β1-AR还有一条PKA非依赖性的信号转导途径,同样开始于β1-AR与Gs的结合,进而由钙离子介导激活CaMKⅡ,引起心肌细胞凋亡(见图1)。 　　β2-AR的信号转导途径:β2-AR与Gs结合,经AC-cAMP-PKA途径引起功能蛋白磷酸化(同β1-AR)。同时, β2-AR可与Gi结合,然后通过Giβγ-PI3K-PKB途径介导心力衰竭期间的心肌保护和抗凋亡作用(见图1)。 　　 　　 　　 　　 　　 　　 　　 　　 　　 　??图1经典的β1-AR与β2-AR信号转导过程 　　（引自：Rui-Ping Xiao, et al. TRENDS in Pharmacological Sciences, 2004, 25: 259) 　　2.2 β-arrestin介导的β-AR信号通路除了β-AR的G蛋白依赖信号途径之外, 还存在着一种β-arrestin介导的β-AR信号途径。β-AR通过β-arrestin转位激活表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)进而激活ERK信号通路[5]。β-AR经配体激活后即被GRK5/6磷酸化, 并作用于β-arrestin。β-arrestin通过Src激活基质金属蛋白酶(matrix metal proteinase, MMP), MMP促进肝素结合表皮生长因子(heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor, HB-EGF)从细胞膜转移到细胞外。游离HB-EGF可以结合EGFR, 形成二聚体和催化自身磷酸化, 由此激活下游ERK信号通路。（见图2） 　　 　　 　　 　　 　　 　　 　　 　　 　　 　　 　　 　　图2β-arrestin介导的β-AR信号通路 　　（引自杨承志，李子健. β-arrestin与β-肾上腺素受体. 中国细胞生物学学报, 2012, 34(11): 1080.） 　　3 分布与功能 　　3.1 心脏的分布与功能β1-AR与β2-AR共存于心脏，并且广泛分布于心室和心房肌细胞。β1-AR是调节心脏功能的主要受体。心脏β1-AR在儿茶酚胺引起的正性变时和正性变力效应中起主要作用[6]。 　　在心脏中, 依赖β-arrestin的EGFR转位激活可??抑制β-AR持续激动引起的心肌细胞凋亡和病理性心脏重塑[7]。并且,β-