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Mechanisms of heart failure 心力衰竭的发病机制 第三实习小组 周寅 杨洋 马欣欣 丛卉 吴鸿伟 李子然 Contents Contractility Cellular Mechanisms Impaired Energy Metabolism Impaired Excitation-Contraction Coupling  Cellular Mechanisms Myocyte Loss Myocyte necrosis ischemia（缺血）；hypoxia（缺氧）；infection（感染） 临床上，myocardial infarction是常见的心肌坏死原因 Myocyte apoptosis 应激—生长—调亡失衡；促调亡—抑调亡失衡 氧化应激，神经一内分泌失调，细胞因子，缺血缺氧等 Cellular Mechanisms Structural Alternation hypertrophic myocardium RAAS系统 Atrophic myocardium Result of hypertrophic myocardium Myocardial Heterogeneity ALD 升高: ①机体作为对CHF 的应激反应,可引起脑垂体前叶分泌的促肾上腺皮质激素增加,从而使肾上腺球状带细胞分泌的ALD 急性增高 ②通过肾素- 血管紧张素- 醛固酮系统发生作用。低血容量使肾血流灌注不足,使球旁细胞肾素分泌增加,引起血管紧张素Ⅱ增加,进而促使ALD 升高 ③ALD“脱逸”(Aldosteroneescape) 。即在血管紧张素转酶抑制剂(ACEI) 治疗CHF 中,出现血浆ALD 水平先下降,随后不稳定,至再升高。目前有关“脱逸”现象的发生机理尚不清楚。 RAAS Renin-Angiotensin-Aldosterone System 1.Ang II receptor – 亚型AT1a主要存在于心肌和血管 心血管平滑肌AT1 →诱导酪氨酸磷酸化→胞内激酶Jak2和Tyk2 增加(细胞分裂)。该通路是AT1 控制细胞增殖和肥厚的通道。 2.Aldosterone effect 醛固酮受体在心肌的密度很大，敏感性和反应性很高。可能是通过影响Na-K-ATP 酶改变心肌兴奋性和收缩性。 醛固酮主要通过氧化应激引起心肌重构。 醛固酮引起氧化应激的机制可能为: 醛固酮上调NADPH氧化酶的表达,而NADPH氧化酶是体内主要的氧化应激来源; 醛固酮导致外周血单核细胞、淋巴细胞Mg2+缺乏和Ca2 +超载,氧自由基产生增多; 醛固酮可通过线粒体呼吸链复合体途径产生活性氧（其作用不能被NADPH氧化酶抑制剂抑制,而可以被线粒体呼吸链复合体抑制剂鱼藤酮抑制）; 醛固酮可下调超氧化物歧化酶(SOD)如Mn2SOD、Gu/Zn2SOD 表达,使组织清除氧自由基的能力减低； Diagram Cellular Mechanisms Dilatation of Ventricle Myocyte failure 不同于离心性肥厚 心肌细胞数目减少 肌丝重排 心肌细胞侧滑和错位 Infernal Circle Contractility Cellular Mechanisms Impaired Energy Metabolism Impaired Excitation-Contraction Coupling  Impaired Energy Metabolism Impaired Energy Production 心肌收缩过程中，Ca+转运和肌丝滑动需要ATP ischemia；hypoxia 抑制三羧酸循环,如NO;酸中毒 能量代谢模式 由脂肪酸氧化供能为主转为糖代谢为主,以降低心肌收缩力代偿提高氧利用度,但造成脂肪沉积 Impaired Energy Metabolism Reduced Energy Reserve 心肌细胞内的磷酸肌酸浓度低 Impaired Energy Metabolism Impaired Energy Utilization Ca2+-Mg2+-ATP酶活性降低 小鼠MHC-α 降低,MHC-β增强; V3(ββ) 优势 人MLC-1胎儿型同工酶增多;肌钙蛋白胎儿型同工酶增多 Contractility Cellular Mechanisms Impaired Energy Metabolism Impair