化疗药是肿瘤治疗史上不朽里程碑.pptVIP

化疗药是肿瘤治疗史上的不朽里程碑 MDR的分子机制 A P-gP过度表达 P-glycoprotein为ATP依赖的质膜药物泵 B MRP过度表达 （multidrug resistance-associated protein） C …… 治疗策略 1 soluble receptors 2 anti-TNF antibody 3 anti-receptor antibody 4 receptor antagonist 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 骨肉瘤 乳腺癌 上颌窦癌 肾母细胞瘤 几种肿瘤治疗效果的今昔（五年生存率） 过去治疗生存率（％） 现在治疗生存率（％） 生存率 Resistant Tumor “stem-cell” TUMOR CELL HETEROGENEITY Anticancer agents 109 → 107 → 105 → 103 死亡 转移 复 发 肿瘤的MDR（multiple drug resistance） 自杀基因 (suicide gene) : 编码对肿瘤细胞有害的酶类(+相应的原药 ) 单纯疱疹病毒胸苷激酶（herpes simplex thymidine kinase, HSV-tk）基因 TNF: 能下调多种耐药性基因（mdr）的表达，从而使肿瘤细胞发生化学致敏作用（chemosensitization）。这一作用作为癌症的基因治疗和化学治疗联合疗法的基础。 (1) suicide gene therapy : Enzyme/Pro-drug Therapy: delivery to tumor cells of genes encoding pro-drug converting enzymes and then treatment with systemic administration of the respective nontoxic pro-drug. Prodrug (nontoxic) expression gene . HSV-tk (单纯疱疹病毒胸苷激酶) gene: Coding herpes simplex thymidine kinase the anti-herpetic nucleoside analogues ganciclovir acyclovir bromovinyl-deoxyuridine Phosphorylates 磷酸化 HSV-tk Monophosphates (一磷酸) O N N N N 6 1 OH CH2 H O OH HO OH C NH2 C C OH H O CH3 ganciclovir 9-(1,3-二羟-2-丙氧甲基)鸟苷 (ganciclovir,GCV) NH2 O N N N N Guanine(G) 6 1 herpes simplex thymidine kinase, HSV-tk 9-(1,3-二羟-2-丙氧甲基)鸟苷 (ganciclovir,GCV) O N N N N 6 1 OH CH2 H O OH 2 HO OH C NH2 C C OH H O CH3 O N N N 6 1 OH CH2 H O OH 2 O P O O O NH2 N OH C C C OH H O CH3 O P O O O P O O 在细胞内转换成三磷酸形式 抑制DNA的合成 O N N N 6 1 OH CH2 H O OH 2 O P O O O NH2 N OH C C C OH H O CH3 (dGTP) H OH CH2 O O P O O O P O O O P O O O O 2 NH2 N N N N TNF gene : Downregulation(下调) of MDR gene expression Tumor cell chmosensitization As the base: combining gene therapy with chemotherapy TNF/ HSV-tk TNF/ HSV-tk Expression of TNF / HSV-tk Tumor cell transfection Injection of GCV （二）免疫基因治疗 对细胞裂解性T细胞(CTL)的直接活化或通过其活化调节物的间接活化是很多基因治疗的研究重心。 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、肿瘤坏死因子（TNF）与白细胞介素