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难溶性天然药物增溶方法研究进展 　　[摘要]近年来随着人们对天然药物应用的重视，难溶性天然药物的增溶研究受到广泛关注。天然活性成分大多数存在相对分子质量大、溶解性差等问题，导致口服吸收差，生物利用度低，阻碍了其在制剂研发和临床应用等方面的发展。因此，选择合适的增溶方法，增加难溶性天然药物的溶解度，提高药物的生物利用度十分重要。该文就近年来制剂开发领域研究的热点技术，如前体药物技术、包合物技术、固体分散体技术、共晶技术、渗透泵技术、液固压缩技术、微粉化技术、自微乳、纳米混悬剂、脂质体、聚合物胶束等制剂新技术在增加难溶性天然药物溶解度和提高其生物利用度等方面的应用进行综述，介绍和评述了每一种技术或方法的原理、特点、适用范围、应用实例、存在的问题及发展方向。 　　[关键词]难溶性天然药物；增溶技术；溶解度；生物利用度 　　近年来随着对天然药物研究的深入，难溶性天然药物的增溶研究越来越受到关注。天然活性成分大多数存在相对分子质量大、溶解性差等问题，导致口服吸收差，生物利用度低，阻碍了难溶性天然药物在临床等方面的应用。因此，选择合适的增溶方法，增加难溶性天然药物的溶解度，提高药物的生物利用度十分重要。目前，国内外关于化学药物在增溶方面的研究相对成熟，但对难溶性天然药物的增溶研究尚未形成较完整的体系。本文就近年来国内外对难溶性天然药物的增溶研究进展进行综述。 　　1 天然药物发展概况 　　天然药物来源于动植物、矿物、微生物及海洋生物等自然界中存在的具有药理活性的天然产物。天然产物的生物多样性为药物筛选提供了宝贵的天然样品库，其化学多样性则为药物筛选建立了高容量的化合物库[1]。同时，天然产物可作为药物化学合成的模板或者药物半合成的先导，经结构修饰和改造后开发活性更强、毒性更低的天然药物。1805年，德国药剂师Friedrich Sertürner首次从罂粟中分离出吗啡，开创了从天然产物中提取活性单体的新纪元。紧接着各国科学家又陆续从植物中分离出马钱子碱、金鸡纳碱、奎宁、阿托品、地高辛等活性单体化合物，天然药物的提取、分离和应用得到了发展[2]。20世纪20年代，我国现代药理学学者陈克恢对中药麻黄中的有效成分麻黄碱进行了系统的药理学和临床研究，阐明了麻黄碱具有类肾上腺激素的作用，开启了我国天然药物研究的新篇章[3]。近50年，我国自主研究的新药中，90%以上与天然产物有关。 　　随着现代制剂的发展，对天然药物的剂型研究不断深入。天然药物由传统的汤剂、丸剂、膏剂、片剂、胶囊剂向新剂型发展，如滴丸、气雾剂、微球和缓控释制剂等。但由于通过高通量筛选或是其他方法得到的天然活性成分大多数相对分子质量大、溶解度小，大大增加了其制剂开发的难度，易造成体内生物利用度偏低，临床效果不佳[4]。因此，提高难溶性天然药物的溶解度一直是制剂研究的热点和难点。 　　2 难溶性天然药物增溶方法 　　2.1 合成前体药物 　　难溶性天然药物可以通过修饰成酯、盐，或进行分子结构修饰制备亲水性强的前体药物，显著提高难溶性天然药物的溶解度。前体药物在体内发生水解或酶解，转化为原药而发挥作用。Lu等[5]利用不同相对分子质量的PEG对黄岑素的羧基和酚羟基进行修饰，合成了15种黄岑素前药，水溶性实验结果表明，溶解度增加最大的前体药物，其在水中的溶解度达到783.9 mg?L-1，与游离黄岑素相比提高了3.9×104倍以上。Qiu等[6]通过姜黄素与mPEG和琥珀酸酐反应合成了新型水溶性姜黄素前体药物，载药量达到26.9%，是目前其他研究中姜黄素最大载药量的2～4倍。合成的姜黄素前体药物的溶解度增加到1.17 g?L-1，与目前其他研究中姜黄素增溶后所能达到的最大溶解度相比，增加了150倍。制备前体药物能够显著提高药物溶解度，改善药物的理化性质，提高药物作用的靶向性，提高药物的稳定性，减低毒副作用。但是并非所有化合物都适合合成水溶性好的前体药物，且合成的前体药物需要进行生物安全性评价。 　　2.2 加入表面活性剂 　　通过在处方中加入适量表面活性剂在一定程度上能够很好的增加难溶性天然药物的溶解度。增溶原理通常被认为是表面活性剂能够增加疏水性药物粒子表面的润湿性，加快药物的溶出，增加药物的吸收，同时降低药物界面张力，使药物在黏膜黏液层和绒毛间的扩散加快。此外，表面活性剂能够在水中形成胶束，形成胶束的最低浓度即为“临界胶束浓度”，当表面活性剂在水溶液中达到临界胶束浓度后，难溶性天然药物在胶束中的溶解度会显著增加，并且形成透明胶体溶液。寇雪莹等[7]考察了阴离子表面活性剂十二烷基硫酸钠和3种非离子水溶性嵌段式共聚物AL-61，AL-62，AL-64形成的混合胶束对姜黄素的增溶作用，实验结果表明，混合表面积能够显著增加姜黄素的溶解度，且随着共聚物疏水性的增大，混合表面活性剂对姜黄素的增溶