肥胖和糖尿病研究动物模型现状及展望.pptVIP

肥胖与糖尿病动物模型的研究现状与展望 常用模式动物 肥胖与糖尿病动物模型 肥胖动物模型 饮食诱导的小鼠肥胖模型 基因敲入胰岛素抵抗模型 基因敲除提高胰岛素敏感性 其它T2DM动物模型 结论与展望 诱导型肥胖与糖尿病动物模型的途径很多，有些手段、方法、干预因素、衡量标准等不确定。最常用且稳定的诱导模型为高脂饮食小鼠模型，但其周期较长。因此，有必要开发周期短、高效且稳定的饮食诱导动物模型 高脂/糖等饮食诱导的肥胖与糖尿病动物模型均采用混合的营养成分，开发特定种类的营养素（如特异性脂肪酸、糖类或铁等微量元素）的诱导条件可能使模型更加稳定 自发遗传性肥胖与糖尿病动物(大鼠或小鼠)模型稳定，但群体小、价格较贵；应建立健全自发遗传性啮齿类动物模型资源中心 从转基因动物模型来看，啮齿类动物生命周期短，遗传及环境条件易于被人类控制，广泛用于药物疗效观察、生化及病理方面研究 对人群分型研究基础上筛选并鉴定的肥胖与糖尿病候选相关基因，可采用建立转基因果蝇或斑马鱼等模式动物的方法进行研究，更显高效、方便 灵长类动物与人类进化近似，可用于糖尿病病因学及遗传学等方面研究，但技术平台并不完善且价格昂贵 对肥胖与糖尿病的病理病因、遗传学及发生发展的代谢通路等不同方向的研究应合理选择动物模型及其模式动物，除啮齿类动物，应建立果蝇、斑马鱼、猪和猴等模式动物模型, 实现多模型互补研究 人类肥胖与糖尿病等代谢疾病往往与个体的遗传、饮食及行为活动等环境因素密切联系，为更切实反应人类疾病的发病机理，应建立与人类活动特征相吻合的动物模型，如表达致病基因小鼠饲喂高脂饮食，同时减少其活动；或者饲喂改善疾病的饮食结合增加小鼠运动的模型等。 Cats模型 a b 猫胰岛HE染色：糖尿病猫模型 胰岛淀粉样变性 Nelson Reusch 2014, J Endocrinol 222, T1–T9 狗和猫也可作为T2DM动物模型 国内学者成功建立了Cas9靶向敲除灵长类 动物（食蟹猴）关键基因的技术平台，将 有助于灵长类动物T2DM模型的开发 灵长类动物（猴）或将成为T2DM研究的动物模型 a a b Niu?et al. 2014, Cell 156, 836–843 开发高效且稳定的饮食诱导模型 建立健全遗传及转基因模式动物资源库 开发更接近人类代谢特点的灵长类动物模型 Sai Varsha et al. 2015, Nutrition 31, 214–222 腹腔注射35mg/kg的STZ诱导 T1DM大鼠模型研究了VK1通过抑制NF-kB和iNOS缓解T1DM的作用 Control STZ STZ+VK1 从大量文献报道来看，Alloxan诱导的T1DM动物模型常用于治疗急性糖尿病的药物筛选模型，及其它们改善T1DM的可能机理研究。 Novoselova et al. 2016, Int Immunopharmacol 12, 24-31 自发遗传性T1DM模型 NOD（non obesity diabetes）小鼠 是1980年Makino等从CTS小鼠中 通过近亲交配选择繁殖获得的一种纯系自发NOD小鼠，与人类T1DM有 许多共同特性，是由许多疾病易感性或抵抗基因控制的。目前广泛应用于 T1DM动物模型，多用于T1DM治疗及其发生发展的机制研究 Jayasimhan et al. 2014, Clinical Science 126, 1-18 Tan et al. 2014, Diabetes 63, 2761-75 利用NOD自发遗传性小鼠T1DM模型研究了白介素1受体相关激酶M （IRAK, Interleukin-1 receptor–associated kinase M）在T1DM发 生发展中的作用，并证明IRAK的缺失加重了NOD小鼠T1DM表型 BB（Bio Breeding）大鼠是1974年在加拿大渥太华Bio Breeding实验室首次发现而命名的自发性遗传性糖尿病动物模型，有β-细胞自免疫损伤伴有高血糖表型，能模拟T1DM的自然发病、病程发展和转归。是人类T1DM的理想模型。 Jocob et al. 1992, Nature genetics 2, 56-60 Yokoi et al. 2002, Nature genetics KDP（Komeda diabetes-prone） 大鼠是由易感基因座Iddm/kdp1自 发突变导致的遗传性T1DM模型。 本研究以KDP大鼠为模型研究发现， Cblb基因负调控自免疫功能，与人 类自免疫相关疾病包括T1DM密切 相关 Lenzen et al. 2001, Diabetologia 44, 11