药物设计学-虚拟筛选.ppt

* 应用实例二 * 基本过程 * 国内药物设计成功的例子 疾病 靶标 研究方法 活性分子 完成单位 心血管 PFA受体 3D-QSAR 3个分子活性超过银杏内酯 上海药物所 心律失常 钾离子通道 3D-QSAR 结构新颖的活性分子超过Dofetlide，1个化合物已通过动物和毒性试验，并转让给一医药公司 上海药物所 心律失常 钾离子通道 虚拟筛选 从小分子库中找到抗心律失常的天然产物；找到活性比TEA高1000倍的化合物 上海药物所 老年性痴呆 乙酰胆碱酯酶 从头设计和虚拟筛选 找到活性为nM数量级的抑制剂 上海药物所 老年性痴呆 β分泌酶 虚拟筛选 在国际首次找到有机小分子抑制剂，活性为μM，可作为先导结构进一步衍化 上海药物所 肿瘤 酪氨酸激酶 虚拟筛选 找到有一定活性的新结构类型抑制剂 上海药物所 肿瘤 MMP ZBG设计 找到活性为nM数量级的抑制剂 上海药物所 神经系统 FKBP12 虚拟筛选、组合库设计 有10个表现出高于或与接近于阳性对照化合物FK-506 军科院药物所 肿瘤 BCL-2 虚拟筛选、组合库设计 发现了具有诱导细胞凋亡和抗肿瘤新生血管形成的药物先导化合物 军科院药物所 关节炎 磷脂酶A2 从头设计、虚拟筛选、3D-QSAR 找到结构新颖活性与阳性化合物相当的化合物 北京大学化学系 * * * * * * * * * 根据统计值：Glu经常出现在α-螺旋中；Val常在β-折叠中发现， Pro通常不出现于α-螺旋中和β 折叠中，而倾向在回折中…… * （数值=1代表偏好处于平均；＞1代表偏好大于平均；＜1代表偏好小于平均） * (二)双重序列比较——序列比对sequence alignment 序列对比可以用各种矩阵表达并作相似性打分，两个残基越相似则打分值越高 * (三)多重序列比对 multiple sequence alignment H.X. Liu, et. al. MOLECULAR PHARMACEUTICS 2010,7,1,75-85 多重序列比对可以从细节上更多揭示保守模式和结构信息, 可采用多种统计算法进行多重序列比对 * 二、蛋白质三维结构预测 * 主要预测方法 采用理论计算（分子力学、分子动力学、量子化学）方法，直接从分子和原子参数计算出蛋白质分子的稳定构象。 理论上最理想的方法，但计算量极大，对于实际分子的计算超过能力范围。 * 1、从头预测法（ab initio prediction） 根据已知的蛋白质三维结构来预测可能的三维结构——基于知识的预测 同源蛋白有着相似的来源、相似的结构和生物功能。通过比较蛋白序列的相似性，按同源蛋白的三维结构为模板，构建未知蛋白的结构 一般要求同源性在30%以上，特别是在结合区域同源性要好 * 比较分子模拟法comparative molecular modeling同源模建homology modeling同源蛋白法protein homology building 2、同源蛋白模建法homologous model （1）根据未知蛋白质的序列，寻找同源蛋白 （2）二重或多重序列对比 （3）找出共同的二级结构区域，构建骨架 （4）对初始模型作能量优化 （5）判断结构合理性 * 步骤： 根据已知的蛋白质三维结构来预测可能的三维结构——基于知识的预测 可应用于进化非常疏远的结构预测 未知蛋白序列与折叠库中已知结构的蛋白序列作匹配计算，将序列吻合的三维结构模块串连起来，得到整个蛋白三维结构 * 3、穿针引线法，线串法，线程法，折叠识别（threading，fold recognition） * （一）核酸数据库 ? GenBank——NIH所属国家生物技术信息中心NCBI ? Nucleic Acid Database（NDB）—— 由European Molecular Biology Laboratory（ EMBL）创建，现由英国剑桥的欧洲生物信息学研究所（ European Bioinformatics Institute, EBI）维护 ? DNA Data Bank of Japan（DDBJ）——日本国立遗传学研究所的日本信息生物学中心（Center forInformation Biology, CIB）开发维护 三大库可交互 * 三、代表性生物信息学数据库 PDB （ Protein Data Bank at Brookhaven National Laboratories ） 美国—— Research Collaboration for Structural Bioinformatics, RCSB开发维护的多肽、酶、病毒、碳水化合物和核酸的三维结构数据 * （二）蛋白质数据库 / 计算机辅助筛选(comput