组织蛋白酶B抑制剂的药物研究6.docVIP

组织蛋白酶B抑制剂的药物研究 郝伟丽1 林洁2范玉玲2路新华2 （1.河北师范大学生命科学学院，河北 石家庄 050016；2.华北制药集团新药研发有限责任公司，河北 石家庄 050015） 摘要：目的 对Cathepsin B（catB）抑制剂药物的研究概述。方法 以近年来国内外相关文献为依据，进行分析归纳。结果与结论 catB是一个丰富而广泛表达的半胱氨酸蛋白酶，在许多生理和病理过程中发挥重要作用。进一步研究开发新的catB抑制剂药物，具有广阔发展前景。 关键词：组织蛋白酶B；抑制剂；半胱氨酸蛋白酶；抗癌药物 中图分类号：文献标志码：文章编号 Abstrat OBJECTIVE To investigate and summarize drugs of Cathepsin B（catB） inhibitors. METHODS By analysis and summarization, according to the related literature domestic and abroad for the past few years. RESULTS AND CONCLUSION catB is an abundant and ubiquitously expressed cysteine proteinase, and plays very important roles in many physiological and pathological processes. It will take on a broad development perspective to research new drugs of catB inhibitors. Key words Cathepsin B, inhibitors, cysteine peptidase, anticancer drugs 1. 前言 组织蛋白酶（Cathepsin，cat）是一大类主要存在于溶酶体的半胱氨酸蛋白水解酶，因催化中心不同而分为不同类型，组织蛋白酶B，C，K，L，M，N和S等属于半胱氨酸蛋白酶，组织蛋白酶A，G和R属于丝氨酸蛋白酶，组织蛋白酶D和E属于天冬氨酸蛋白酶[1]。 图 1 人类CB的X-射线结构图 Fig.1. X-ray structure of human catB 组织蛋白酶B（catB，EC 3.4.22.1）在肝、脾、肾、骨、神经细胞、间质成纤维细胞、巨噬细胞等都有分布，以酶原的形式贮存在溶酶体中。正常情况下，约10％的酶原被生理性分泌至胞浆，被其他的蛋白水解酶水解或自身激活，切除N端和C端多余的氨基酸残基形成活性形式，参与许多特殊的生理过程，如激素原的激活、抗原呈递、组织器官发育等。catB具有广谱蛋白水解酶活性[2]，水解位点为-Arg-Arg-/ -Xaa，在pH 3.0～7.0 都有活性，酸性条件下有外肽酶活性，中性pH下有内肽酶活性，碱性条件下会不可逆失活。 根据X-射线衍射结构图（图1），整个catB结构可分为L-，R-两个结构域[3]（图2），活性位点和底物结合位点位于这两个域的界面。底物在catB活性位点的插入，受18个残基组成的闭合环状结构控制。这个闭合环状结构也是catB区别于其他木瓜蛋白酶的特征，它提供了2个His残基，以结合到底物的C末端羧基上。闭合环形状是可变的，其稳定性与catB所处环境的pH有关。在溶酶体的酸性环境中，catB活性位点是闭合环状结构，catB为肽链外切酶，但当pH值升高，闭合环状结构被打开，而成为肽链内切酶。 图 2 底物插入到catB活性位点示意图 Fig.2. Schematic of the binding of a substrate to the active site of catB 2. catB 的病理功能 如上所述，catB具有双重蛋白水解活性，这使之能参与多种基底膜蛋白如层粘连蛋白，纤维连接蛋白，Ⅳ型胶原蛋白的降解，继而破坏一系列组织屏障，为癌细胞的移动打开通道，促进肿瘤细胞向深部组织浸润，参与肿瘤的发生和转移，并与肿瘤的复发有明显相关性[4]。肿瘤细胞可分泌catB，该分泌型的catB由于缺乏甘露糖-6-磷酸受体识别标记，故不能被摄入溶酶体，而多以酶原的形式存在于胞浆和细胞外[5]。由于肿瘤细胞能够酸化其周围的环境，其分泌的catB在此环境中活化，同时在中性及碱性环境中活性不受影响，甚至增高，因此癌组织匀浆中catB活性远高于远离癌肿的正常组织中catB的活性[6]，这可作为癌细胞恶性表型浸润转移的一种指标。 病理状态下，各种原因所致的细胞损伤(如病原微生物、炎症因子、氧化应激等)，导致溶酶体膜稳定性降低、通透性增高甚至破