乳腺癌细胞mcf-7中fgf-2诱导的酪氨酸激酶信号通路及生物效应研究-study on fgf - 2 - induced tyrosine kinase signaling pathway and biological effects in breast cancer cell line mcf - 7.docxVIP

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2018-07-29 发布于上海
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乳腺癌细胞mcf-7中fgf-2诱导的酪氨酸激酶信号通路及生物效应研究-study on fgf - 2 - induced tyrosine kinase signaling pathway and biological effects in breast cancer cell line mcf - 7.docx

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乳腺癌细胞mcf-7中fgf-2诱导的酪氨酸激酶信号通路及生物效应研究-study on fgf - 2 - induced tyrosine kinase signaling pathway and biological effects in breast cancer cell line mcf - 7

摘要碱性成纤维生长因子FGF-2具有促癌细胞分裂增殖及促血管生成作用的癌症相关蛋白分子，在乳腺癌细胞的分裂增殖，迁移分化中起重要的作用。FGF-2与其受体FGFR及硫酸肝素结合，导致FGFR自身二聚化和磷酸化，最终激活多种信号通路，如Ras-MAPK，JAK/STAT，磷脂酶Cγ(PLCγ)，PI3K-AKT等信号通路，形成一个信号网络。信号通路的紊乱是导致细胞癌变与癌症发生的重要原因。丝裂原活化蛋白激酶信号通路（MAPK）是介导细胞反应的重要信号系统，普遍存在于多种生物中。MAPK信号通路可以被很多生长因子所激活，参与对细胞多种生理反应的调控。本文运用明胶酶谱技术，免疫印记技术等的方法，以人乳腺癌细胞系MCF-7及其他2种人为构建的亚系为研究对象，对FGF-2诱导下，细胞对基质金属蛋白酶的分泌和调控，细胞生长，胞内信号蛋白活化进行了初步研究。最终，本文得出的结论是：1）FGF-2/FGFR介导的信号转导通路对MCF-7细胞有促增殖、迁移的作用；对MCF-7-Ras细胞有抑增殖、迁移的作用；对于MCF-7-AntisensePTPL1/FAP-1细胞有抑增殖、促迁移的作用。具体作用机制可能涉及到周期蛋白激酶抑制蛋白p21CIP1/WAF1；2）MMP-9的分泌与ERK1/2的激活密切相关；3）蛋白磷酸酶PTPL1/FAP-1可能是FGF-2/FGFR诱导Ras-MAPK信号转导通路的负调控子。关键词：碱性成纤维细胞生长因子金属基质蛋白酶信号转导乳腺癌AbstractBasicFibroblastGrowthFactor(FGF-2),withitsparticularfunctionsinpromotingproliferationofcancercellsandangiogenesis,playsasignificantroleinthebreastcancergrowth,differentiation,migrationandsoforth.Withheparinsulfate,FGF-2bindstoFGFR,leadingtothedimerizationofFGFR,andconsequentlyactivatingmultiplesignalingtransductionpathways,sayRas-MAPKcascade,JAK/STAT,PLCγ,PI3K-AKTpathwaysandsoon.Disorderofthosesignalingpathwaychargesthemainresponsibilitiesforcellstransformationandmalignanttumorigenesis.Aclearerunderstandingaboutthesignalpathwayandtheconsequentcellresponseswillassistustounderstandmechanismofcanceranddevelopmentbetter,andsurelyturnlightstothetherapyoftumor.ByGelatinZymography,andimmunoblottingand3H-Thymidineincorporation,weexamtheexcretionofMMPandtheactivationofERK1/2inMCF-7celllineandrelativecelllinesderivedfromMCF-7underthestimulationofFGF-2.WefoundthatsecretionofMMP-9inthosecelllinesdependontheintensityofERK1/2activation,whileRas-ERKcascadeisunabletoinfluencethesecretionofMMP-2.Usingimmunoblotting,wefoundthatactivationofERK1/2istransientinwildtypeMCF-7whileasustainedactivationofERK1/2isobservedintheMCF-7-AntisensePTPL1/FAP-1cellline.ByhomologousmodelingandBioinformatics,wespeculatethatPTPL1/FAP-1mightparticipateinthedephosphorizationofFRS-2orGrb2andconsequentlynegativelyregulateRas-MAPKcascademediatedbyFGFR.KeyWords:BasicFibroblastGro