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制药验证 第一节 引 言 在我国，大容量注射剂系指供静脉滴注、装量在100m1 以上的输液制剂。在美国1976年大容量注射剂的GMP 草案中，大容量注射剂被定义为用于人体，其装量大于或等于100m1，并经最终灭菌的液体产品［1］。大容量注射剂对无菌、无热原、微粒控制及高纯度的质量要求使它的生产验证成为一个复杂的课题。1992 年版世界卫生组织的《规范》在第十七章中，多处强调了注射剂生产的验证要求： 17.32 所有设备如灭菌柜、空气过滤系统、水处理系统(包括蒸馏水机)均应按计划进行验证、维护和监控。 17.52 任何新工艺投人使用前应经过验证；并应定期进行再验证；设备或工艺作出重要变更时应进行再验证。 : . .cn2 p2 T b* }7 b! s 17.55 任何灭菌方法在正式采用前，该方法对产品的适用性以及每一装载方式下被灭菌品的所有部位是否达到规定灭菌要求都应经过验证。应定期进行再验证，每年至少一次。每当设备有重大改变时，也须进行再验证。 大容量注射剂生产工艺流程可以用图4－32 来表示。 : . .cn3 H T I. S/ o D 它的验证通常应采用前验证的方式，内容包括4 个大的组成部分：厂房设施、设备、工艺和人员。 本章力图从理论及实践两个方面对验证的各个环节展开讨论。考虑到指导和实施验证所需基本理论的必要性和内容的可操作性，在正文后的附录中收编了一些示例，以适应不同读者的需要。 : . .cn c- }* [# C8 L3 |( e9 G 第二节 厂房及公用工程系统 大容量注射剂生产工厂的厂房及公用工程中需要确认的主要系统有： : . .cn; }9 I; ^/ g ~8 R ①厂房及空调净化(HVAC)系统； : . .cn/ U7 O, y: l7 b# ~6 L+ u; e ②纯化水系统； : . .cn g( ?: @: z; k; R, \ ③注射用水系统； : . .cn6 y, \. Q( P j5 N4 T ④氮气系统。 : . .cn7 T U2 a }5 | B9 p+ E 其他系统(如供电、锅炉蒸汽、照明及液化气等)与产品加工质量间接相关系统的确认在这里不作专门讨论。本书第二篇《厂房与设施的验证》对生产厂房及公用工程系统的确认已有专门论述。本节仅对注射剂生产厂房及其他公用系统设计、建筑和安装有关的特殊要求以及确认／验证有关要点作一些补充性的说明和讨论。 一、厂房及空调净化系统 : . . q1 ~* T- \! a5 W8 k4 x 现以最终灭菌生产工艺生产大容量注射剂的生产车间的平面图(见图4－33)为例，来说明确保工艺卫生要求所应采取的措施。 ①经高效过滤器净化的空气以层流形式送风，建立100 级层流或更优条件，风速 0.45m/s±20％，以保证灌装的洁净环境。 : . .cn% C# r4 F7 z% K; { ②配制区以及灌装背景环境均为1 万级，对10 万级等低级区的压差一般在10～15Pa 之间。 : . .cn w0 {9 A* L Z, V! o ③由空调净化系统确保生产环境所需要的温湿度条件。 : . .cn* C2 l- B7 V: ?+ o ④人流、物流相对独立，分别通过各自的缓冲室进入洁净区，以防止交叉污染。 : . . Q+ X. O. T8 _* v 此外，通往1 万级区的更衣室，应有压差显示。应注意门开启的方向(向净化级别高的方向开门)，应安装闭门器（蜂鸣器）或其他适当的措施，确保更衣室的气闸作用。 地面和墙面的建筑应达到光滑、平整、耐用及易于清洁的要求。1 万级区的墙面和天花板一般可采用彩钢板，地面则可采用环氧涂料。外包装区可采用油漆，墙面及天花板则可采用苯丙乳胶漆油漆或其他适当材料。 设计及建筑以满足制剂工艺的要求为目标，而合理的布局及适当的建筑是厂房确认的重要条件。厂房的确认只有在生产设备及空调净