α1―肾上腺素受体拮抗剂类药物治疗前列腺增生症研究进展.docVIP

α1―肾上腺素受体拮抗剂类药物治疗前列腺增生症研究进展 　　[摘要]良性前列腺增生症又称前列腺肥大，是一种以前列腺增大为明显特征的常见的老年性疾病，其给生活带来巨大困扰。本文通过对近些年来国内外文献的查阅，对α1-肾上腺素受体拮抗剂类药治疗前列腺增生进行综述，最终为开发新型α1-肾上腺素受体拮抗剂类治疗前列腺药物提供参考依据。 　　[关键词] α1-肾上腺素受体拮抗剂；良性前列腺增生症；研究进展 　　[中图分类号] R697.3 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2014）13-38-06 　　良性前列腺增生症（benign prostatic hyperplasia，BPH）又称前列腺肥大，是多发于50岁以上的人群以前列腺增大为明显特征的常见老年性的疾病。前列腺为男性特有腺体，位于膀胱颈的下方、包绕着膀胱口与尿道结合部位，其异常增生将直接压迫尿道，使膀胱内的尿液排出受阻，引起泌尿系统的一系列病变，例如尿频、尿急、尿流细弱等排尿障碍。这些症状的出现都使得患者的生活质量受到严重影响，最终很可能导致更为严重的并发症，使得患者的生命受到危害[1]。该病在我国发病率较高，并且与年龄密切相关，在31～40岁男性中，BPH发病率约为8%，而在51～60岁男性，其发病率会增加到40%～50%，当男性的年龄在80岁以上时，其发病率则达到83%。随着我国老龄化社会的到来，BHP的患病人数将不断增加，给社会发展带来沉重的经济负担。目前，手术是治疗BPH最有效的手段，但由于该病患者年龄一般过大，生理机能较弱，虽然手术效果好，病死率不高，但仍给患者带来不同程度的损害[2]。因此开发有效又安全的BHP治疗药物将给患者特别是年龄较大的患者带来新的福音。 　　当前应用较为广泛的BPH治疗药物主要分为两种类型：5α-还原酶抑制剂和α1-肾上腺素（α1-AR）受体拮抗剂。5α-还原酶抑制剂是基于“双氢睾酮学说开发的一类药物”[3]。前列腺作为雄激素主要的依赖性器官，它依靠雄性激素来维持的自身的生长、结构的维持及功能的完整。但当雄激素代谢异常，前列腺基质和上皮细胞则会过度生长，因此导致了排尿困难。5α-还原酶是能将睾酮还原为具有更强活性的双氢睾酮（DHT）的一种酶，抑制该酶能阻止睾酮向双氢睾酮转化。前列腺中的雄激素主要为双氢睾酮，因此5α-还原酶抑制剂可以降低前列腺中双氢睾酮的含量，从而达到缩小前列腺体积、改善排尿困难的治疗目的。目前上市的5α-还原酶抑制剂有非那雄胺（finasteride），度他雄胺（dutasteride）和依立雄胺（epristeride），虽然这些药物能缩小前列腺体积，但一般起效时间较长，并且患者服用周期很长。前列腺增生产生的最主要原因是前列腺的增生压迫尿道产生一系列尿梗阻等下尿路症状（lower urinary tract symptoms，LUST），故对于前列腺增生的治疗的首要原则就是减轻、解除梗阻，从而防止病情的进一步发展。由于α1-AR 在前列腺组织上的分布和功能效应紧密联系着前列腺增生的梗阻，因此α1-AR拮抗剂可以作为减轻括约肌紧张和前列腺增生程度的治疗药物，故作为现在公认的治疗BPH及由其引起的LUTS的首选药物[4-5]。因此，开发和发展活性更强的、新的α1-AR拮抗剂对BPH治疗有着积极的意义。 　　1 α1-肾上腺素受体 　　α1-AR作为G蛋白偶联的受体，其中包括7个跨膜螺旋，在组织中分布非常广泛，如血管平滑肌、前列腺平滑肌收缩和大脑微循环等。分子克隆实验和药理学研究发现α1-AR可分为三种不同的类型：α1A，α1B和α1D，其三种类型在组织中的分部和生理功能各不相同。α1A主要分布在人的心脏，肝脏，输精管和前列腺中介导平滑肌收缩。α1B主要分布在肾脏，肺，大脑皮层和血管中同1A一起促进心脏结构生长，α1D主要分布在血小板，大脑大脑皮层，海马组织，同时也分布于前列腺中，主要是调节主动脉和冠状动脉血管的收缩。除了分为这三种类型外，根据对哌唑嗪亲和力大小的不同又分为：α1L，α1H和α1N[6]。 　　2 α1-肾上腺素受体拮抗剂 　　近些年来，由于α1-AR在治疗高血压和BPH上的作用，无数的拮抗剂被设计合成，特别是具有亚型选择性的拮抗剂是目前设计合成研究的热点，选择性拮抗剂可以降低非选择性α1-AR拮抗剂带来的副作用，如在治疗BHP中的出现的直立性低血压等，这些亚型选择型拮抗剂同其碱性中心，芳香环上的取代基密切相关。了解其结构可以更好的设计合成高活性、高选择性的α1-AR拮抗剂。按照α1-AR拮抗剂的结构可以大致的将其分为以下几种类型，2，4-双氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉类，苯并二恶烷类，N-芳基哌嗪类、二氢吡啶和双氢嘧啶类。 　　2.1 2，4-双氨基-6，7-二甲氧