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β淀粉蛋白研究进展 　　文章编号：1009-5519（2008）17-2605-02 中图分类号：R362 文献标识码：A 　　 　　阿尔茨海默病（AD）是老年人最常见的中枢神经系统退行性疾病，其主要病理变化是老年斑、神经原纤维缠结和神经元缺失等。β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein，Ａβ)是老年斑的主要成分，本文就Ａβ的来源、分子结构特点、毒性作用机理及其靶位治疗AD等方面研究进展综述如下。 　　 　　1 淀粉样前体蛋白及Aβ的分子结构特点 　　 　　淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)为一个选择性的夹板样半单螺旋形的跨膜蛋白，长的等位体包含有770个氨基酸，由２个外显子构成，可在大多数组织中表达。短的等位体含有695个氨基酸，主要在大脑组织中表达。除此之外，还有几个少见的等位体。这些未成熟的APP到达细胞表面前，在高尔基体经过一个复杂的代谢过程即Ｏ－及Ｎ－端糖基化及磷酸化，Aβ是从APP的第672到711位残基间裂解产生的片段。包含了Aβ的细胞外区的最后28个残基及跨膜区的14个残基（分别由16、17外显子编码）。正常情况下APP主要是由α－分泌酶与γ－分泌酶共同切割，产生非致病性的片段P3，不会形成Ａβ。而当编码APP的基因发生突变或其他原因导致β－分泌酶活性异常增高时，APP则容易被β－分泌酶与γ－分泌酶共同切割产生Ａβ。Ａβ主要包括Ａβ40和Ａβ42两种分子，由39~43个氨基酸组成。Aβ42较Aβ40疏水性强，更易聚集[1]。 　　 　　2 Aβ毒性作用机理 　　 　　Ａβ在脑中的沉积是AD患者主要的病理变化，它在AD发生发展中起着非常重要的作用，现已证实了它的神经毒性。关于Ａβ的作用神经生物学家曾经有两种观点，一种观点认为Ａβ沉淀可引起患者神经组织退化；另一种观点则认为Ａβ沉淀形成老年斑仅仅为神经细胞损伤导致的结果，而不是发病的先决条件[2，3]。近年来，大多数研究[4]认为，Ａβ毒性机理与氧自由基引起的氧化应激、细胞内钙稳态失调以及由此引起的细胞凋亡有关。 　　2.1 Ａβ与氧自由基代谢：Ａβ可通过诱导脑神经细胞产生氧自由基，自由基形成后即可引起神经细胞脂质过氧化，自由基及脂质过氧化的某些降解产物可以氧化修饰亚细胞结构并对生物大分子造成氧化损伤，从而影响神经细胞膜的结构与功能，引起神经组织的一系列病理生理变化。 　　2.2 Ａβ与细胞内钙稳态紊乱：钙离子是机体的第二信使之一，它在细胞外的浓度为10-3M，而细胞内浓度较低，约为10-7~10-8Ｍ，因而细胞内外钙浓度相差103~104倍。近年来研究证实[5]，Ａβ可以自发的形成可使钙离子通透并可以被锌离子阻断的钙通道，而促进细胞外钙离子内流，使细胞对外界的刺激敏感性增强，最终导致细胞内钙离子异常大量堆积，细胞受到破坏。 　　2.3 Ａβ与细胞凋亡：AD是一种多因异质性疾病，其发病机制仍在深入研究。目前认为，细胞凋亡在AD的发病中起重要作用。近年研究表明，Ａβ与促进神经元凋亡有关，它可通过多种途径引发细胞凋亡，从而导致神经元丢失。其他一些致病因素也可直接或间接通过β淀粉样蛋白加速神经元的细胞凋亡。 　　 　　3 糖基化产物对Ａβ的修饰 　　 　　糖基化终末产物（advanced glycation endoproducts，AGES）是糖的醛基和蛋白质的氨基酸经非酶糖基化反应（Maillard反应）生成的一类物质， AGES不仅可以修饰Aβ及微管相关蛋白tau，还可以经受体途径激活细胞内多种信号传导通路参与AD的发病过程。 　　正常情况下体内AGES的水平随年龄而缓慢增加，体内长寿蛋白质AGES沉积被认为是老化的标志。在AD患者的老年斑及神经原纤维缠结中也发现了AGES的沉积，表明AGES在AD中可能发挥重要作用。AGES的毒性作用研究表明，AGES前体甲基乙二醛、乙二醛及HNE对人成纤维瘤细胞有不依赖Ａβ的细胞特性，而且可以促进Ａβ聚集[6]。Takeuchi等[7]用鸡蛋清白蛋白和牛血清白蛋白－AGES可直接引起人神经母细胞瘤细胞（SH－SY5Y）、原代星形胶质细胞及鼠小胶质细胞（N9）的死亡。 　　胞外Ａβ积聚形成的老年斑，胞内微管相关蛋白tau过度磷酸化形成神经原纤维缠结是AD的特征性病理改变，AGES能在赖氨酸及精氨酸残基修饰两种蛋白。Ａβ被修饰后可以与RAGE相互作用激活诱导小胶质细胞向Ａβ沉积部位移动，产生反应性活性氧介质而引起细胞毒性。 　　 　　4 以Ａβ为靶位治疗AD的研究及展望 　　 　　4.1 抑制β－分泌酶，减少Ａβ的生成：有实验表明[8]，APPβ位点剪切酶(beta-site APP cleaving enzyme，BACE) 是产