RhoAROCK途径在高血压发病机制中研究进展.docVIP

RhoAROCK途径在高血压发病机制中研究进展 　　[摘要] RhoA/Rho激酶（RhoA/ROCK）途径在许多病理状态中起重要作用。RhoA蛋白参与了血管平滑肌张力的调节并激活许多下游激酶。ROCK是RhoA的下游激酶之一，ROCK在局部血流和血压中发挥各种重要功能。ROCK激活可维持肌球蛋白轻链激酶的活性导致肌动蛋白/肌球蛋白的相互作用和平滑肌细胞的收缩，这一作用独立于游离胞质钙的水平。本文对RhoA/ROCK与高血压之间的关系作一综述，更好地理解这一通路在高血压中的作用机制。 　　[关键词] RhoA/RO激酶；高血压；活性氧；血管紧张素 Ⅱ 　　[中图分类号] R544.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2015）05（c）-0028-05 　　[Abstract] RhoA/ROCK pathway plays an important role in many pathological diseases. RhoA participates in the regulation of smooth muscle tone and activates many downstream kinases. ROCK is one of the downstream kinases of RhoA. ROCK is necessary for diverse functions such as local blood flow， arterial/pulmonary blood pressure. ROCK activation permits actin/myosin interactions and smooth muscle cells contraction by maintaining the activity of myosin light-chain kinase， independently of the free cytosolic calcium level. The focus of this review is on the involvement of RhoA/Rho-kinase in hypertension， before exploring the most recent findings regarding this pathway. 　　[Key words] RhoA/ROCK； Hypertension； ROS； Ang Ⅱ 　　高血压是一种多因素疾病，其特征为周围血管阻力增加且伴随着平滑肌细胞肥大和增生。Rho激酶（ROCK）是RhoA/ROCK途径中研究最广泛的小G蛋白RhoA的效应物。已经观察到在各种心血管疾病包括高血压中RhoA/ROCK信号存在异常。RhoA/ROCK途径在平滑肌细胞功能中发挥重要作用，包括细胞收缩、增殖和迁移。RhoA/ROCK信号也与许多因子相互交叉而发挥作用。本文总结了RhoA/ROCK通路在高血压调节中至关重要的作用和此途径的治疗潜力。 　　1 RhoA/ROCK途径的结构和生物学作用 　　Rho家族蛋白可以通过脂质化修饰作用锚定于细胞膜，他们可以在GTP-和GDP结合状态之间循环[1]。RhoA可以表现出GDP/GTP结合活性和GTP酶活性双重活性，在GDP-失活状态（GDP-Rho）和GTP-激活状态（GTP-Rho）中作为一个分子开关，使RhoA的活性被循环调节。当细胞被不同的受体激动剂所刺激时，GDP-Rho可通过鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEFs）（功能为刺激GTP转化为GDP）的作用转化为GTP-Rho，之后GTP-Rho通过它的C-末端尾部定向结合至细胞膜并与其特异性靶点相互作用。在休眠细胞，Rho GDP解离抑制剂（Rho GDI）与GDP-Rho结合并从胞膜释放GDP-Rho到胞质。ROCK是含有N-末端催化激酶结构域的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。它已被确定为的RhoA的下游效应因子，介导钙敏化。RhoA小GTP酶（GTP酶的RAS超家族单体中的Rho亚家族的一员）是各种胞外信号的分子开关，并且涉及各种生物的细胞功能，包括收缩、迁移、黏附，细胞周期进程和基因表达。这些功能是经RhoA通过ROCK（Rho的最适作用因子）所调节。它存在两个亚型：ROCKⅠ和ROCKⅡ。ROCK不仅可以由RhoA激活，也可以由花生四烯酸激活，而花生四烯酸又可由血管从平滑肌释放并响应于各种激动剂。 　　目前已经明确许多ROCK的作用靶点，包括肌球蛋白磷酸酶的肌球蛋白结合亚基（MBS），埃兹蛋白-根蛋白-膜突蛋白（ERM）家族，内收蛋白，波形蛋白（中间丝），Na+H+交换体，和LIM激酶，磷酸化丝切蛋白。在这其中，RO