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Runx2基因与骨相关疾病研究 　　摘要：Runx2是骨发育过程中调节骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化和成熟最关键的转录因子，它通过多条途径参与骨代谢的调控，可影响成骨细胞及破骨细胞活动从而控制骨形成与骨吸收，并与很多骨相关疾病的形成有很大关系，Runx2基因多态性的研究为疾病的早发现及治疗提供新的思路及治疗靶点。 　　关键词：Runx2；锁骨颅骨发育不良综合征；骨质疏松症；骨肉瘤；脊柱后纵韧带骨化 　　Runxx相关因子（runt-related gene，Runxx）是一类转录因子蛋白的统称，它们都是由a和β亚单位构成的异二聚体，其特点是在分子结构中均含有一个由128个氨基酸组成的DNA结合区，该结合区与果蝇属的分节基因Runt同源，因此被称为Runt结构域。Runxx家族主要有Runxl、Runx2和Runx3，Runx2又称为核心结核因子α1（core binding factor α1， Cbfa1），多瘤病毒增强子结合蛋（polymavimsenchancerbinding protein，PEBP）或急性髓系白血病因子（acute myeloidleukemia，AML）。Runx2基因位于人类常染色体的6p21，长约220kb，包括8个外显子，并具有和其它家族成员相似的Runt结构域，是骨发育过程中调节骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化和成熟最关键的转录因 子[1]，Runx2的表达是成骨细胞开始分化的标志，因此它是骨形成过程中最早和最具特异性的标志基因， 此基因的缺失将导致骨发育不良或终止[2]。Runx2包括N端的多谷氨酰胺/丙氨酸重复序列结构域（Q/A）、中部的runt结构域以及C端的富含脯氨酸、丝氨酸及苏氨酸的PST结构域。Runx2能特异地识别并结合许多靶基因上PyGPyGGTPy序列，产生不同的生物效应[3]。Runx2基因的变化与很多疾病相关，特别是骨相关疾病，对其研究有利于疾病的早期发现提供新思路及早期治疗提供新靶点。 　　1 Runx2与锁骨颅骨发育不良综合征 　　锁骨颅骨发育不良综合征（cleidocranialdysostosis，CCD）是一种先天性骨骼系统的发育畸形，其主要临床特征是全身多发性骨骼发育畸形及面、牙的发育异常。致病基因已证实是Runx2，在第6染色体p21上，Runx2基因杂合突变可以引起CCD发病，该基因是骨母细胞特异的转录因子和骨母细胞分化的调节剂[4]。Florian Otto等[5]以小鼠为研究对象，得出Runx2基因缺陷的小鼠，纯合子突变型在出生后不久就死于呼吸衰竭，对它们的骨骼进行分析，发现缺乏成骨细胞和骨；杂合子小鼠表现出特定的骨骼异常特征，也是人类可遗传的骨骼疾病-锁骨颅骨发育不良综合征的特征， CCD突变中Runx2基因被敲除，用alacZ报告基因分析胚胎时期Runx2基因的表达，结果在骨形成的初级阶段Runx2基因是高表达的，Runx2杂合子小鼠是人类骨骼疾病一个范例。Runx2基因杂合突变可以引起CCD发病，证实该基因是CCD的致病基因。迄今报道引起CDD患者受累的Runx2基因突变包括缺失、插入、错义突变、无义突变及剪接体突变等多种类型，都可导致锁骨颅骨发育不良症状的发生，在CCD患者体中均可以检测得到。 　　2 Runx2与骨质疏松症 　　原发性骨质疏松症（Primary Osteoporosis，PO）是以骨量减少、骨组织显微结构退化，以致骨的脆性增高及骨折危险性增加的一种全身骨病[6-7]。Runx2基因是骨发育过程中调节骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化和成熟最关键的转录因子，研究发现，多种基因的表达水平和基因多态性可影响峰值骨量和骨质转换，其中Runx2基因多态性可能是决定骨脆性的重要因素，从而对骨质疏松症和骨折起重要作用[8]。Zanatta M等[9]研究了健康人群中Runx2基因在骨发育成熟中的作用，发现在人的发育成熟过程中，骨密度和峰值骨量都在变化，Runx2基因的表达与骨密度和峰值骨量紧密相关。S. Ermakov等[10]研究了743例人的手骨长度和骨密度与Runx2基因多态性的关系，校正了身高等之后发现，Runx2基因启动子1的多态性与骨平均长度相关，而Runx2基因启动子2的多态性与骨密度值相关。综合前面有很多学者的研究，可见Runx2基因的多态性与骨的发育成熟、骨密度密切相关。 　　3 Runx2与骨肉瘤 　　骨肉瘤（Osteosarcoma）是较常见的发生在20岁以下的青少年或儿童的一种恶性结缔组织肿瘤。Runx2在骨母细胞分化和骨形成中发挥重要作用， 闵大六等[11]检测骨肉瘤活检样本石蜡组织中Runx2与Ezrin基因的蛋白表达情况，结果病例中58.5%的患者骨肉瘤组织中Runx2与Ezrin均呈阳性表达