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MMP2与宫颈癌关系研究进展 　　【摘要】 基质金属蛋白酶(MMPs)是降解ECM的重要酶类，几乎能降解细胞外基质的所有成分。MMPs能通过破坏基质的降解，促进肿瘤细胞突破BM和ECM构成的组织屏障，从而侵袭周围组织。MMP-2可能在宫颈癌细胞增殖、血管生成、浸润转移等过程中发挥重要作用。 　　【关键词】宫颈肿瘤；金属基质蛋白酶2；细胞增殖；血管生成；肿瘤转移 　　 　　目前认为肿瘤的侵袭和转移是肿瘤细胞，宿主细胞及细胞外基质之间经过一系列复杂、多步骤相互作用所致的结果。细胞外基质(extracellular matrix，ECM)降解对于肿瘤的浸润转移和血管生成至关重要。基质金属蛋白酶(MMPs)是降解ECM的重要酶类，几乎能降解细胞外基质的所有成分。MMPs能通过破坏基质的降解，促进肿瘤细胞突破基底膜(BM)和ECM构成的组织屏障，从而侵袭周围组织。 　　1 MMP-2 　　MMP-2为MMPs家族成员，是一种Zn2+和Ca2+ 依赖性蛋白酶，其基因位于人类16号染色体长臂，所编码蛋白被认为是肿瘤侵袭转移过程中主要蛋白水解酶。MMP-2属于明胶酶类，主要通过特异性降解BM的主要成分IV、V型胶原而在肿瘤的侵袭转移中起重要作用。正常稳态组织中，MMPs表达极少，而在炎性细胞因子、激素、生长因子刺激下其表达量上升，使其在许多生理及病理过程中扮演重要的角色，如炎症、胚胎发生、血管形成、肿瘤侵袭及转移等。 　　2 MMP-2与宫颈鳞癌的发生发展 　　大量研究表明，MMP-2的高表达与宫颈癌有关，且MMP-2的表达水平与肿瘤的恶性程度密切相关，并参与多种肿瘤的浸润和转移。推测MMP-2的阳性表达提示，肿瘤细胞一旦拥有侵袭、转移的能力，细胞就具有恶性侵略的特性［1］。Sheu等［2］也报道MMP-2在正常宫颈组织中少量表达，在宫颈癌中的表达明显升高，并认为MMP-2是早期肿瘤的标志。滕燕伊等［3］采用免疫组化研究显示：MMP-2 在NCE、CIN 和ICC 的阳性表达率分别为0、56.52%、76.00%，MMP-2 在宫颈癌中的表达高于CIN 及正常宫颈组织(P0.01)。卢锦娥等［4］ 通过采用免疫组化检测60例宫颈上皮内瘤变CIN(Ⅱ-Ⅲ级)、79例宫颈癌组织中MMP-2与TIMP-2的基因表达情况，并与20例正常宫颈组织作对照,推测MMP-2在宫颈癌的形成过程中是一个早期事件，CIN中MMP-2的表达上调则是一个关键因素。MMP-2表达水平的上调将使肿瘤细胞具备降解基底膜及细胞外基质的能力，是宫颈CIN病变逐渐演变为浸润癌时宫颈病变细胞获得侵袭性的表现。 　　3 MMP-2与宫颈鳞癌细胞增殖 　　增殖是细胞的重要生物学行为之一，细胞周期失控和异常增殖将导致肿瘤发生。在宫颈癌发生发展的过程中伴有细胞增殖能力的显著增强。在宫颈上皮细胞癌变过程中细胞增殖活性是一个逐渐增强的过程，进一步证实了宫颈癌的发生也是一个逐步发展的过程。张文华等［5］经研究发现MMP-2、Ki67阳性表达率在子宫内膜样腺癌、子宫内膜不典型增生组中的表达均显著升高。杨秀凤等［6］通过研究发现介入化疗能显著改变宫颈癌组织中MMP-2 和Ki67 蛋白的阳性表达率,降低MMP-2 和Ki67 蛋白的阳性表达率可能抑制肿瘤细胞的增殖和浸润。提示改变MMP-2阳性表达可引起癌细胞增殖活性的改变，并进一步与宫颈癌变的过程有关。 　　4 MMP-2与宫颈鳞癌局部血管生成 　　肿瘤新血管生成至关重要，是肿瘤细胞生长.侵袭和转移的基础。肿瘤细胞能分泌促血管生成因子，其中一些促血管生成因子如血管内皮生长因子VEGF等，可诱导血管内皮细胞产生MMPs。MMP-2在肿瘤血管形成过程中发挥着重要作用。MMP-2能促进VEGF的释放, 而VEGF则是血管生成中的核心因子。MMP-2表达水平的上调将使肿瘤细胞具有降解基底膜和细胞外基质的能力，这使肿瘤细胞在侵袭及转移过程中突破宫颈鳞状上皮细胞的基底膜、血管基底膜等各种屏障的能力增强，同时可以促进内皮细胞迁移, 促进肿瘤血管的生成，这样的肿瘤细胞易于发生转移。Partridge等［7］报道，MMPs能释放与基质结合的生长因子，降解ECM中的胶原成分，并裂解原有基质的肽链，形成新生血管需要的肽链片段。由此可见，肿瘤细胞除自身分泌MMPs外，还能通过分泌促血管生成因子，间接促进血管内皮细胞产生MMPs，降解BM 和ECM 成分，进而促进新生血管的生成。Iurlaro M［8］报道MMP-2的表达与肿瘤血管的生成和恶性程度呈正相关。张明林［9］用免疫组化的方法检测大肠癌中MMP-2的表达与肿瘤微血管密度, 结果二者呈正相关。研究发现, MMP-2表达阳性组的MVD高于阴性组的MVD, 经统计学检测两组之间有明显的差异，提示