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Toll样受体参与心肌缺血再灌注损伤研究进展 　　[关键词] 心肌缺血再灌注损伤；Toll样受体；缺血后适应 　　中图分类号：R54 文献标识码：A 文章编号：1009-816X（2015）03-0224-03 　　再灌注治疗在急性心肌梗死患者中应用逐渐增多，其引发的再灌注损伤日益受到人们的重视，对其发生机制进行了积极的探索研究，近年来研究发现，固有免疫的成员之一Toll样受体在心肌缺血再灌注损伤的炎症反应中起了重要作用，本文就Toll受体在心肌缺血再灌注损伤中的作用及发生机制展开综述。 　　1 TLRs概述 　　Toll样受体家族（TIRs）是最早被人类认识的免疫细胞的模式识别受体（PRRS），TIRs最初发现是果蝇背腹侧蛋白质，随后发现其是参与免疫反应的重要成员。TIR与病原体相关模式分子（PAMP）或损伤相关模式分子（DAMP）结合后，通过转录因子（NF-kB）和丝氨酸/苏氨酸（MAP）激酶相关信号途径，引起多种促炎症因子的激活，通过炎症反应清楚病原体感染。然而，过量出现的炎症介质可能导致局部和全身性疾病，包括IPS引起的内毒素休克。为此免疫系统必须启动相应的机制，对TIR介导的炎症应答实施调节。到目前为止，已发现10种TIRs表达于人类，13种TIRs表达于小鼠，其中TIR1、TLR2、TIR4～6、TIR10～ 13在细胞表面表达，而TLR3、TIR7～9在细胞器上表达。前者主要识别病原表面某些共有特定的分子结构，如G+菌的肽聚糖、磷酸和G-菌的鞭毛蛋白等；后者主要识别胞质中病毒双/单链RNA和胞质中细菌或病毒非甲基化CpG DNA，进而通过触发MyD88依赖或非依赖的信号转导途径，诱导产生促炎细胞因子和I型干扰素。TLRs不仅表达于单核细胞、中性粒细胞等各种免疫细胞，还在心肌细胞、内皮细胞、外膜纤维原细胞等实质细胞中均有表达。目前对其在心脏分布和功能的研究尚不完全明确，近期在成人心脏组织中研究发现10种TLRs的mRNA，其表达相对水平是TIR4 TIR2TLR3TLR5TLRlTIR6TIR7 TIR8 TLR9 TIRlO，Tian等采用免疫组织化学和免疫印迹发现心肌细胞表达TLR2和TIR4蛋白。采用基因敲除手段敲除TLR2或TLR4后对TIR2或TLR4进行功能学研究，发现TIR2及TIR4都在一定程度上参与了心血管疾病的免疫应答。但是至少可以确认的一点是心肌细胞表达TLR2和TIR4基因及蛋白，并能识别PAMPs和DAMPs启动免疫应答。 　　2 TLR与心肌缺血再灌注损伤 　　心肌缺血/再灌注损伤（myocardial ischemia/reper-fusion injury，MIRI）的概念首先由Tennings提出，表现为恢复缺血心肌的血供后组织损伤加重，甚至发生不可逆损伤的现象，其损伤包括心肌顿抑、无复流现象、再灌注心律失常、致命再灌注损伤等。心肌缺血再灌注损伤的发生机制，尚未完全阐明。一些研究表明固有免疫在MIRI的发病机制中起重要作用，而TLRs是固有免疫的基本成员，介导一系列重要的免疫应答，所以猜想Toll样受体可能通过影响自由基、细胞内钙超载和白细胞的激活来参与影响心肌缺血再灌注损伤的发生。MIRI会增加炎症介质的表达如肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）和一氧化氮（N0）等，而强烈表达的炎症因子对心脏产生明显的负性作用，主要表现在心室功能紊乱，近些年的研究表明，再灌注损伤的心肌可通过TRL-2、TLRR-4介导的信号来影响心室功能紊乱的严重程度。心肌细胞的体外研究提示，过氧化氢诱导的氧化应激可明显增加TLR-2参与介导的信号，此信号途径亦可被TLR-2抗体阻滞，sakata等人已证明TLR2-TIRAP信号途径促进MIRI的进展，并诱导成人左心室功能紊乱。 　　一些体外实验表明，TLR2缺陷的心肌可以明显衰减左心室舒张压（LVDP）的恢复，尽管是体外实验，但至少可以提示，心室功能紊乱与TIR2有一定关联。TIR2缺陷的骨髓移植在野生型小鼠，其心肌梗死面积与TIR2缺陷小鼠的大致相同，但用正常小鼠骨髓移植在TLR2缺陷小鼠并不能减轻再灌注损伤，此外用TIR2抗体治疗的小鼠可减轻心肌炎症、细胞凋亡，TLR2阳性的白细胞也许可以决定MIRI的严重程度。TIR信号通路参与MIRI的机制除了炎症反应外，与心肌细胞凋亡也有关。已有研究证明TIR2和TIR4与凋亡和生存通路有关。在TIRs家族中，基于目前的研究认为TLR-2、TIR-4与MIRI的发生最为密切。在MIRI时TIR2和TLR4通过识别不同的损伤性配体激活信号通路，激活后可引起不同的损伤表现，但TIR2和TIR4通路可能存在着交叉和共同径路，从而具有协同和扩大损伤效应的作用。循环