1例p53阴性的子宫癌肉瘤病理分析.docVIP

1例p53阴性的子宫癌肉瘤病理分析 　　子宫癌肉瘤（Carcinosarcomas）在子宫恶性肿瘤中并不常见，在所有类型的子宫肉瘤中，癌肉瘤占22.5%[1]；这种肿瘤是由高级别上皮性癌和高级别肉瘤组成的混合体，在卵巢也有类似的肿瘤，但发病机制和子宫癌肉瘤不尽相同，但均将癌肉瘤、浆液性癌等归为高级别肿瘤，以此与相应部位的低级别肿瘤进行区分。在这样的二元分类体系下，强调TP53的异常（突变）是癌肉瘤的重要遗传学特征，因而免疫组化p53蛋白的强免疫反应也就成了诊断高级别肿瘤的重要依据[2]；然而p53强免疫反应一定是子宫癌肉瘤诊断成立的必要条件吗？下面我们将通过一个p53完全阴性的病例的病理分析和文献复习来试着探讨这个问题，加深我们对子宫癌肉瘤的认识。 　　1 临床资料 　　患者，女，58岁，绝经4年，入院2个月前，无明显诱因阴道流血，伴下腹坠胀，入院后B超显示：子宫增大伴回声改变，考虑腺肌症、宫腔积液、盆腔积液，并行后穹隆穿刺，提示为渗出液，腹水标记物CA125 1616.30iu/L，CEA、CA199、CA153均未见异常；腹部CT显示：子宫体部不规则增大，双髂血管旁、腹主动脉旁多发性淋巴结肿大；临床查体：子宫增大、活动度差，遂做子宫内组织活检，病理提示恶性肿瘤，类型待定，且腹水查见恶性肿瘤细胞；完备术前准备后，临床拟定姑息性的子宫+双侧附件+大网膜切除术；术后病理诊断为子宫癌肉瘤，癌为高级别子宫内膜样癌，占40%，肉瘤为未分化肉瘤，占60%；患者于术后7d出院，出院诊断：子宫癌肉瘤，预后不佳，可化疗控制病情，病人转回当地医院治疗。 　　2 病理资料 　　2.1大体检查 子宫均匀增大，整个肌壁、宫颈被肿瘤取代，切面灰白鱼肉状，坏死出血明显。 　　2.2组织学特征及免疫组化结果 肿瘤弥漫性浸润子宫壁全层及宫颈，见大量的血管内瘤栓，并扩散至子宫外，盆腹腔内播散，侵犯双侧卵巢及大网膜，腹水中查见大量肿瘤细胞；肿瘤由具有上皮特征的癌和间质特征的肉瘤组成（癌成分占约40%，肉瘤成分占60%），癌成分主要为高级别的子宫内膜样癌（图1），广谱CK及CK7阳性，vimentin弱阳性；肉瘤为高级别的未分化肉瘤（图2），vimentin阳性（图3），CK、S100、desmin，CD10、HMB45、inhibin均为阴性（图4）。p53在肉瘤及癌成分均显示完全阴性（图5）；E-cadherin在癌为弱阳性，在肉瘤则完全阴性（图6）；Ki-67在癌和肉瘤中表达比较一致（图7），均为+++，阳性率大于60%；癌和肉瘤均存在高级别核级、大量病理性核分裂及凋亡、片状及点状肿瘤性坏死，多数区域显示癌成分和肉瘤成分之间具有明确的分界线，但处于紧密结合的状态。免疫组化及形态学归纳见表1。 　　3 讨论 　　尽管其p53完全阴性，但基于上述形态学及免疫组化结果，我们作出子宫癌肉瘤的诊断，以下我们将基于形态学和免疫组化结果试着进行初步的分析，即阐明我们的诊断结果与癌肉瘤的基本定义并不存在矛盾性，进而加深对该疾病的理解。 　　2014版WHO妇科肿瘤分类中给于子宫癌肉瘤的基本定义是：一类由高级别癌和高级别肉瘤组成的双向分化肿瘤。实际上这个定义暗示了，两种成分具有共同的克隆起源，即认为癌肉瘤是起源于单个子宫上皮干细胞克隆（stem cell clone）的恶性肿瘤，并发生实质性的上皮-间质转化（epithelial-mesencyimal transition，EMT）[3]；在这个转化过程中，癌丧失其上皮特征，如细胞极性、细胞与细胞之间的连接，并重组其细胞骨架，从而获得肉瘤特征并表达肉瘤基本标记，如vimentin、SPARC、Fascin等，从而获得更高的侵袭性和转移能力；本例中显示了这样的特征，如高核级，高分裂指数，围血管的生长方式伴坏死均提示不良的生物学行为，实际情况也是如此，这例肿瘤在诊断时已经是晚期（临床Ⅳ期）；更重要的是，在本例中E-cadherin在癌呈低表达，在肉瘤则完全阴性（图1），这提示了的上皮间质转化的存在。2010年，Castilla[4]等通过微小RNA印迹（micro-RNA signature），证明了子宫癌肉瘤的EMT实际存在；他们应用qRT-PCR技术测量子宫癌肉瘤的两种组份的非编码微小RNA（non-coding micro-RNA）的表达谱，得到miRNA200家族在两种组份之间的表达差异显著（5倍以上），即miRNA200家族在肉瘤组份中被显著下调，而在癌组份中miRNA200表达正常；癌细胞中的较多存在的miRNAs通过下调E-cadherin抑制剂，如ZEB1、ZEB2，维持CDH1的正常转录，进而维持细胞的上皮属性；而在肉瘤中由于miRNAs的下调，使得细胞丧失上皮属性，从而发生上皮-间质转化。