上皮间质转化机制及其在肿瘤转移中作用.docVIP

上皮间质转化的机制及其在肿瘤转移中的作用 　　[摘要] 上皮间质转化（EMT）是指在某些生理或病理状态下出现的上皮细胞向间质细胞表型转变的过程。近年来发现，EMT与肿瘤的转移密切相关，已成为当前研究的热点。研究证实，通过激活TGF-β/Smad通路、Wnt/β-catenin通路、PI3K/AKT通路、Src通路、IL-6/STAT3通路等，调控Snail、Twist和ZEB等转录因子，可诱导上皮细胞发生间质转化，并增强肿瘤细胞的侵袭转移能力。此外，微小RNA（microRNA）也被证实参与肿瘤EMT调控。揭示EMT的分子调控机制及其与恶性肿瘤的关系，对于预防和治疗癌症具有重要意义。 　　[关键词] 上皮间质转化；肿瘤；转移；调控因子 　　[中图分类号] R730.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）12（b）-0163-04 　　恶性肿瘤是严重威胁人类健康的疾病，其发病率有逐年增长的趋势，尽管随着手术、化疗、放疗及生物治疗的不断发展，对肿瘤的治疗已经有了长足的进步，但由于许多患者就诊时就已发生不同程度的转移，导致目前某些恶性肿瘤5年生存率仍较低。究其治疗失败的原因，肿瘤的侵袭和转移是重要的因素。因此，深入研究恶性肿瘤侵袭和转移的机制，可为更加有效地治疗肿瘤提供新策略。上皮间质转化（epithelial mesenchymal transition，EMT）最近被证实在肿瘤的发生和侵袭转移中起关键作用，现将上皮间质转化的调控因子及其在肿瘤侵袭转移中的作用综述如下： 　　1 上皮间质转化的概念 　　EMT是指在某些生理和病理状态下出现的上皮细胞向间质细胞转化的现象。EMT以上皮细胞表型的缺失和间充质细胞表型的出现为主要特征。EMT现象最早在晶状体细胞中发现[1]，在其后的研究中发现EMT主要参与以下三类生物学进程：①胚胎的发育和器官的形成；②组织（创伤）的修复和器官的纤维化；③肿瘤的侵袭和转移。在肿瘤发生的过程中，正常上皮细胞发生EMT进展成为原位癌，之后肿瘤细胞继续发展可通过EMT进行原位侵袭扩散，侵入淋巴管和血管发生远处转移[2]。在EMT的过程中伴有上皮细胞标志物如E-钙黏蛋白（E-cad）、β-连环素等表达的下调和间充质表型标志物如波形蛋白（vimentin）、N-钙黏附素（N-cad）等表达的上调。 　　2 EMT发生机制及调控因子 　　2.1 EMT相关的信号通路 　　EMT的发生涉及多个信号转导通路，但由于EMT信号网络的复杂性和研究方法的局限性，目前对EMT详细调控机制仍不能准确绘制出完整的网络图。就目前研究显示，涉及EMT的主要通路有转化生长因子-β（TGF-β/Smad）通路、Wnt/β-catenin通路、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K/AKT）通路、Src通路、IL-6/STAT3通路、整合素通路、Notch通路、Hedgehog通路以及NF-κB通路等。各通路之间关系复杂，相互影响，协同发挥作用。Sahlgren等[3]报道，Hedgehog信号转导通过上调JAG2，使其与Notch结合从而使Notch信号通路激活，抑制E-cad的表达，诱导EMT。Xu等[4]报道，Wnt通路通过与TGF-β/Smad通路的相互作用，从而使Snail因子抑制E-cad的表达，而间质细胞基因产物高表达，参与EMT的发生Battaglia等[5]通过动态研究EMT发现，TGF-β和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）在起始阶段协同发挥作用，而PI3K/AKT通路则在维持期起主要作用。 　　TGF-β是目前研究最为深入的EMT诱导因子，它通过与受体结合发送跨膜信号，使细胞信号转导分子-2（Smad2）和细胞信号转导分子-3（Smad3）活化并与细胞信号转导分子-4（Smad4）结合，以三聚体形式进入核内，然后通过对DNA转录结合位点的调控，影响TGF-β应答基因的表达[6]，诱导EMT过程，增强肿瘤细胞的侵袭和转移能力。然而，在此过程需要E盒结合锌指蛋白（zinc-finger E-box binding homeobox 1，ZEB1）和Snail等转录因子参与，以提高Smad分子与DNA的亲和力和选择性。此外，TGF-β还可激活如Notch、整联素和Wnt等与EMT相关的其他信号通路[7]。 　　2.2 EMT的调控因子 　　研究证实转录因子和微小RNA在EMT过程中发挥重要作用[8-9]，E-上皮钙黏蛋白（E-cad）作为上皮表型的标志物，其下调或缺失被认为是EMT发生的最重要标志。研究表明，与E-cad转录抑制相关的因子主要包括Snail、Twist、ZEB等，它们在EMT过程中表达增加，从而抑制E-cad的表达。微小RNAs（miRNAs）是一种大小20～22个碱基的