肿瘤免疫学——基础与临床——.pptx

肿瘤免疫学 ——基础与临床—— 华中科技大学同济医学院 龚非力 2010.12.21南宁; 一、肿瘤及肿瘤免疫学概述 二、机体抗肿瘤的免疫学效应机制 三、肿瘤的免疫逃逸及其机制 四、肿瘤免疫与临床;一、肿瘤及肿瘤免疫学概述;癌症——细胞恶性（失去控制）生长的疾病 Cancer is a disease of abnormal growth ;（一）肿瘤发生相关的机制 1. 基因与肿瘤 肿瘤是在遗传与环境因素影响下，多种生长相关基因突变的累积效应所致。 * 癌基因(oncogene) 动物细胞及致癌病毒基因组内固有的一段功能单位，编码产物，可调控细胞生长、分化、成熟。 * 病毒癌基因(v-onc)：病毒基因组内的核苷酸片段，可在体外转化正常细胞,或在体内诱导细胞恶变。 * 细胞癌基因(C-onc)/原癌基因(proto-oncogene)：正常细胞基因组内与逆转录病毒基因具有同源性的序列,可参与细胞生长代谢。 基因突变、逆转录病毒插入、染色体易位 ?癌基因过度激活并异常表达 ?启动胞内信号传导通路?细胞增殖、癌变 ;;常见的原癌基因; * 抗癌/抑癌基因(suppress oncogene) 正常细胞内能抑制细胞转化和肿瘤发生的基因[如p53、rb等]，其丢失、失活、突变与肿瘤发生、发展密切相关。 * RB基因（视网膜母细胞瘤） * P53 DNA受损细胞?停滞在G1期?机体启动修复机制 修复机制无效?DNA受损细胞凋亡 * P16?抑制CDK4 ?控制细胞由G1期进入S期 ?抑制细胞生长 * 调控基因 此类基因本身并不引起正常细胞癌变,而是参与其调控作用，包括转移基因、抗转移基因及MHC基因等。 ;2.细胞周期/细胞凋亡与肿瘤 （1）细胞周期与肿瘤 * 周期素(cyclin)D1与RB结合?使RB失活 * CDK抑制剂(CDK inhibitor,CDKI) ?结合周期素或周期素/CDK复合物?抑癌基因活性 （2）细胞凋亡与肿瘤 凋亡基因（P53、TNF-?、Fas等）与肿瘤 * 肿瘤细胞Fas基因转录和表达水平下降、Fas基因突变、死亡结构域缺失、可溶性Fas水平升高 * 瘤细胞表达FasL↑/Fas↓、T细胞高表达Fas ?肿瘤免疫逃逸 凋亡抑制基因（bcl-2、EBV）与肿瘤 * bcl-2与B淋巴细胞恶性增殖性疾病 * survivin(凋亡抑制蛋白)?抑制Caspase3/7 化疗或放疗 ?肿瘤细胞凋亡（抗瘤药物筛选指标）;Rb和p53基因功能缺陷 →细胞周期和凋亡失调 →细胞无限制生长和恶变 Rb功能正常 Rb功能缺陷 ↓ ↓ p53不必显示其功能 p53被激活 →诱发凋亡 →防止细胞恶变;3. 端粒(telomere)/端粒酶(telomerase) * 端粒: 真核细胞染色体末端的特殊序列。 细胞分化和分裂 ?端粒长度不断缩短?至临界长度 ?细胞染色体稳定性丧失 ?细胞坏死或凋亡 * 端粒酶:由蛋白质和RNA组成的核酸蛋白酶。 端粒酶以自身RNA为模板 ?指导DNA合成、使端粒延长 ?延长细胞寿命或永生化 * 端粒/端粒酶与肿瘤发生 端粒酶活性增高?合成端粒功能增强 ?补偿正常的端粒丢失 ?端粒不能达到临界长度 ?细胞永生化?恶性肿瘤细胞;肿瘤免疫学(tumor immunology) 研究肿瘤及其相关分子的免疫原性、机体对肿瘤的免疫应答、机体免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系以及肿瘤的免疫学诊断和免疫防治的科学 * “免疫监视”(immunosurveillance) 免疫系统可监视肿瘤的发生并通过细胞免疫机制杀灭肿瘤，若免疫监视功能低下则可能发生肿瘤。 * 免疫系统与肿瘤的相互作用 清除期:免疫系统识别肿瘤细胞所表达特异性抗原表位，发挥免疫监视作用，清除体内自发形成的肿瘤。 平衡期：清除期未被完全破坏的弱免疫原性肿瘤细胞潜伏于体内，与免疫系统相互作用，处于平衡状态： 逃逸期：肿瘤细胞逃避免疫系统监视，形成免疫耐受的微环境，从而在体内进行性生长。;肿