第十二章肿瘤遗传学.ppt

Roland Berger Strategy Consultants china-beijing-zs-brand-200207 肿瘤是一种体细胞遗传病.各种环境因素直接或间接作用于体细胞的遗传物质,引起染色体或DNA的改变,在这个基础上,一个体细胞才能去分化并无限制增殖而形成肿瘤细胞,又经过促进和进展等过程,才能形成各种恶性肿瘤. 肿瘤病因中的遗传因素的证实 肿瘤发病率的种族和群体差异 癌症发病的家族聚集现象 1913年,Warthin报道了一个癌家族,又称G家族。 研究从1895年Warthin发现该家系腺癌发病率高开始的。以后经过Henser,Lynch等人连续调查,到1976年,这一家系的10个支系已有842名后代,有95例癌患者,共发生113个癌,其中13人为多发性,48人患结肠癌,18人患子宫内膜腺癌;19人癌发生于40岁之前,72人的双亲之一也是患者,男女患者比例47:48,符合常染色体显性遗传特点 。 2.家族性癌(familial carcinoma) 第一节 遗传性肿瘤与染色体不稳定综合征 人类以染色体断裂为主要表现的综合征，多伴有常染色体隐性、显性和X-连锁隐性遗传特性。具有不同程度的易患肿瘤的倾向。 一些疾病或综合征由于其DNA修复缺陷而致染色体不稳定，易于发生断裂或重排,称为染色体不稳定综合征。 微核检测 微核：微核是指受理化物质作用断裂后，遗留在骨髓嗜多染红细胞质中的染色体碎片。 FA基因：指导核酸外切酶，缺乏时，不能切除因紫外线诱发的胸腺嘧啶二聚体（T-T)。 FA基因共分8个互补组，分别定位于不同染色体， FA-A和FA-C分别占FA中的65%和15%。 二、肿瘤细胞的染色体异常 2.肿瘤染色体的结构异常 标记染色体 Marker chromosome 其他特异性标记染色体 染色体异常在肿瘤发生中的作用 染色体病与肿瘤 Down综合征患者急性淋巴细胞性白血病的发病率高达1/95（群体发病率为1/3 000）； Klinefelter综合征病人易继发乳房癌或性腺母细胞瘤； Turner综合征病人的条索状卵巢倾向于恶变为卵巢癌。 染色体异常在肿瘤发生中的作用 特异性的染色体异常中，染色体易位可使细胞癌基因经不同机制而被激活；染色体缺失则可导致相应位置上的抑癌基因丢失而失去抑癌功能，从而发生相应的肿瘤。 原发性的染色体改变是致癌因子直接作用的结果，可能是非随机的，甚至是特异的。 继发性的染色体改变是癌变过程中，细胞分裂过程紊乱的产物。其意义在于扩大原发性染色体改变的效应，使细胞转变为高度恶性的癌细胞。 一、癌基因的发现 1911年Rous发现鸡肉瘤无细胞滤液能引起鸡产生新的肉瘤，几十年后，他证实了病原体为罗氏病毒，为此获得1966年的诺贝尔奖。 1970年Temin 和Batimore证实RSV是一种反转录病毒，获1975年诺贝尔奖。 1976年H. Varmus和J. M. Bishop研究小组发现RSV中的致瘤基因是src基因（原癌基因）。 原癌基因的特点 生长因子受体类 突变：导致GTP无法转化为 GDP，从而引起细胞持续分裂。 bcl-2家族的成员通常以二聚体的形式发挥作用,bcl-2/bcl-2,bcl-2/bax和bcl-2/bcl-xL抑制细胞凋亡,而bax/bax,bax...Bcl-2家族分为两类,一类是抗凋亡的主要有Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w、Mcl-1。一类是促进凋亡的主要包括Bax、Bak 　在哺乳动物细胞中，调节线粒体外膜通透性，大多数定位在线粒体外膜上，或受到信号刺激后转移到线粒体外膜上。根据其功能可分为两组：Bcl-2, Bcl-xl, Bcl-w等抑制细胞凋亡；Bax,Bak,Noxa等促进细胞凋亡。 　　关于Bcl-2家族调控线粒体外膜通透性的机制，假说之一是，细胞接受凋亡信号后促凋亡因子Bax和Bak发生寡聚化，从细胞质中转移到线粒体外膜上，并与膜上的电压依赖阴离子通道相互作用，使通道开放到足以使线粒体内的凋亡因子如细胞色素c等释放到细胞质基质中，引起细胞死亡。 ①死亡信号受体途径, 死亡信号受体是一组属于 TNF 家族的跨膜蛋白, 目前共发现 6 种人类死亡受体, 其中研究最透彻的是 Fas/ Fasl 系统。当细胞膜表面的死亡受体 Fas 蛋白与其配体 Fasl 结合后即发生多聚化, 使胞浆内死亡结构阈 FADD 的两部分分子补足而活化, FADD 与 Fas 结合形成死亡信号转导复合物, 可使胞浆的蛋白酶 Caspase - 8 水解活化, 再经一系列蛋白酶级联反应最终活化凋亡执行者 Caspase - 3 , 启动核酸内切酶剪切DNA 引发凋亡; ②线粒体途径, 线粒体途径被Bcl - 2 家族中