乌头汤药理药效研究及其干预骨关节炎机制探讨.docVIP

乌头汤药理药效研究及其干预骨关节炎的机制探讨 　　【摘 要】 乌头汤可有效抑制骨关节炎的发生和发展。因其具有毒性，从药理药效角度开展增效减毒研究具有重要现实意义。同时鉴于乌头汤干预骨关节炎的确切机制尚未完全阐明，现就其可能机制进行探讨，为临床治疗骨关节炎提供思路。 　　【关键词】 骨关节炎；乌头汤；药理药效；机制探讨 　　骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种伴随人口老龄化而日趋严重的关节疾患，发病直接导致患者尤其是退休老年人群关节部位的疼痛、功能障碍及畸形，严重影响生活质量和劳动能力[1]。OA的病理病因十分复杂，依然是困扰医学界的难题之一。目前主流观点认为，其主要病理特征表现为关节软骨退行性变和继发性骨赘增生[2]，其中炎性介质是引起关节软骨退变的重要因素[3]。《中藏经》云：“痹者闭也。”《素问?痹论》亦云：“风、寒、湿三气杂至，合而为痹也，……以冬遇此者为骨痹。”《灵枢?百病始生》载：“风雨寒热，不得虚，邪不能独伤人。”故OA患者多以肝肾亏虚、筋骨失养导致“本痿”；风寒湿痹邪困扰经络，致使气血运行不畅，兼之夹杂痰湿、血瘀形成“标痹”。由此可见，“本痿标痹”为OA的核心病机[4]。 　　乌头汤源自《金匮要略》，医圣张仲景以黄芪、麻黄、芍药、甘草、制川乌组方。此方作为传世经方，具有温阳以通达经络、散寒除湿以止痹痛之功效，尤其对外感风寒湿邪引起的痹阻证疗效显著[5]，故有“病历节不可伸，疼痛，乌头汤主之”的由来。 　　近年来，乌头汤被广泛应用于骨伤科疾病的防治，疗效突出[6-9]，尤其在治疗OA方面具有独特作用[10-11]。鉴于目前乌头汤治疗OA的疗效机制尚未完全阐明，本文就其可能机制进行探讨，以期为乌头汤在临床治疗OA提供理论指导。 　　1 乌头汤的药理药效研究进展 　　乌头汤治疗OA疗效突出，然因其毒性限制了在临床的应用。现从药理药效角度阐释其检测方法及增效减毒的研究进展，谨为临床用药提供指导。 　　1.1 检测方法优化 乌头汤中主要毒成分来自川乌，而其有毒成分归属于二萜类生物碱类，即乌头类生物碱。在临床应用中，因其治疗量与致死量趋于一致，尤其具有强毒性，故治疗指数较低[12-13]。因此，如何建立一种方便可行、专属灵敏的方法用于检测方中乌头类生物碱的含量，以保证乌头汤在临床应用的安全性及有效性具有重要临床指导意义。张晓芬等[14]利用HPLC检测乌头汤提取物中3种乌头类生物碱，即乌头碱、次乌头碱和新乌头碱的含量，结果显示，在235 nm波长处具有最大吸收峰值。曹海莹[15]则利用高效液相色谱法，直接检测人体血浆中乌头碱的含量，从而快速诊断乌头碱中毒案例，此法具备较高灵敏度，可用于临床处方监测。 　　1.2 减毒与增效研究 乌头碱作为乌头汤中主要有效成分，同时也兼具极强的毒性。据报道，成人口服0.2 mg即可产生中毒反应，量至2～4 mg时可致人死亡[16]。其中，“增效”主要体现在合理组方以使其有效成分含量最大化。李玲等[17]研究发现，乌头汤中各味组药的药量配制不同，对其在临床上发挥主要治疗作用的新乌头碱及次乌头碱含量影响较大，结果显示，当制川乌、麻黄、黄芪、白芍和炙甘草各单位药为6∶5∶13∶7∶13时，新乌头碱和次乌头碱含量之和最大。“减毒”主要通过久煎、炮制、配伍方法实现乌头类的减毒增效[18]。张言等[19]研究发现，乌头汤若配伍防风、黑豆能很大程度地降低制川乌中3种单酯型乌头碱含量。Wu等[20]研究也发现，同时服用川乌和半夏，活性下降的CYP3A酶可发生逆转，提示半夏可降低川乌引起的肝损害。李冰洁等[21]从蛋白质自组装的角度，验证甘草蛋白可与乌头碱结合发生自组装而达到减毒效果。综上可见，“增效”与“减毒”均以乌头汤中主要有效成分――乌头碱的含量变化多少作为评判依据，“增效”时，需使乌头碱类含量最大化，但由此加重其毒性反应；“减毒”时，又需降低乌头碱类的含量，但可导致乌头汤中有效物质含量减少。故两者在一定程度上互为矛盾与对立，因此，如何“减毒与增效”，使其科学合理用药，仍需深入研究。 　　2 乌头汤对OA的防治机制 　　当前，国内外就乌头汤中有效成分的测定及其在治疗OA的客观内在规律进行了多层次的研究，并取得了一定的进展[22]，逐渐从缓解症状向疗效机制不断深入；但其治疗OA的确切机制尚未阐明。现笔者就其干预OA的作用机制进行初步探讨，以利乌头汤在临床应用。 　　2.1 降低氧化还原反应水平 一氧化氮（NO）含量是一项反映体内氧化还原反应强度的指标，其不仅是介导氧化还原反应造成关节炎患者病情加重的重要环节，也是直接参与炎症介导的软骨细胞凋亡信号重要通路之一，具体机制可能通过加速软骨细胞及其基质水解，最终引起软骨细胞凋亡[23-24]。因此，如何调控NO的生成途径及