异丙酚的脑保护作用培训课件.ppt

丙泊酚的脑保护作用 脑缺血性损伤级联反应 能量障碍和兴奋性氨基酸毒性 脑组织对氧和葡萄糖的利用率相当高，其能量的产生几乎依赖于自身独特的氧化磷酸化，因此脑组织功能的维护必需有足够的脑血流灌注，约为0.05~0.55ml/g/min。局部脑血流的减少限制了氧、葡萄糖等代谢底物的供应，使能量的产生不足以维持细胞膜内外的离子梯度，导致神经元和神经胶质细胞产生去极化，随后激活了树突和突触前的电压依从性钙通道，大量钙离子内流，同时兴奋性氨基酸溢至胞外同时突触前再摄取兴奋性氨基酸的作用被减弱，使细胞外谷氨酸集聚增加，激活NMDA受体，使Na+、Cl-内流进入神经元，当Na+、Cl-内流超过K+外流时，水随即进入形成脑水肿，这是引起脑缺血损的最早标志，是决定病人能否在缺血后最初几小时内存活的主要因素。 脑缺血性损伤级联反应 梗死周围去极化 由于能量供应缺乏使神经元和神经胶质细胞发生去极化，导致氨酸和K+释放出胞；缺血中心区的细胞出现底氧性去极化并不能复谷极，而在半暗带区由于保留了部分灌注，细胞可以复极但也消耗了部分能量，同时细胞仍可对胞外氨酸和K+水平增加产生去极化反应。这种重复性去极化称之为梗死周围去极化。若无有效手段阻止此病理过程，半暗带细胞将在再灌注数小时内发展为梗死。 脑缺血性损伤级联反应 炎症—来自于血液和脑的免疫攻击 Ca2+等第二信使激活、活性氧增多和低氧血症本身均触发了转录因子的合成，导致了大量的致炎基因的表达，包括核因子—κB（NK-κB）、低氧诱导因子—1（HIF1）、干扰素调节因子—1（IRF1）等。且受损脑细胞也有炎症介质的表达和诱生，如血小板活化因子（PAF）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白介素1β（IL-1β）等。大量证据表明，缺血后炎症反应介导了缺血性脑损伤。 脑缺血性损伤级联反应 凋亡—半暗带细胞的自杀？ 脑细胞过量的谷氨酸受体激活、钙超载、活性氧、线粒体和DNA损伤均以坏死或凋亡的形式死亡。死亡的类型决定于刺激的性质和强度、细胞的类型和细胞在生命周期中的阶段。坏死是急性、持续性血管阻塞的后果；而轻度损伤使缺血半暗带的细胞以一主动性、程序化的过程自杀—凋亡。 ? 丙泊酚的脑保护作用 脑保护的方法 脑保护的方法 亚低温：33-35℃ 预防：防止脑外伤的继发性损伤 麻醉药：包括吸入麻醉药和静脉麻醉药 药物：包括钙通道阻滞剂、自由基和脂质过氧化抑制剂、兴奋性氨基酸受体拮抗剂等 预处理脑保护：包括缺血预处理、药物预处理，高压氧预处理等 丙泊酚的脑保护作用 ?? ???? 丙泊酚脑保护机制 丙泊酚脑保护机制 1. 丙泊酚的抗氧化特性: 丙泊酚与内源性抗氧化剂α-生育酚（Vit E）在化学结构上非常相似，在苯环上均带有一个羥基，正是含有这种酚结构而具有自由基清除功能，丙泊酚抗氧化作用的结构基础也正是这种类似酚结构。每一分子丙泊酚可捕获两个自由基，生成2，6-二异丙基苯氧基团，同时使自由基灭活。 丙泊酚脑保护机制 丙泊酚抑制自由基介导的脂质过氧化作用可能是其主要的抗氧化机制。自由基通过与膜磷脂的不饱和脂肪酸发生脂质过氧化反应，引起膜结构破坏，膜流动性和通透性改变，膜上有关酶蛋白如Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+ATP酶失活，最终导致组织细胞损害。由于丙泊酚的脂溶性相当好，可进入膜脂和胞内疏水区，所以认为丙泊酚可替代内源性α-生育酚抑制脂质过氧化反应。 丙泊酚脑保护机制 丙泊酚可直接与高氧化状态血红蛋白反应，使转铁血红蛋白减少，并转变为正铁血红蛋白，这种损伤性高氧化铁蛋白的减少，可能也是丙泊酚抗氧化机制之一。 丙泊酚脑保护机制 2. 丙泊酚对中枢突触神经递质摄取和释放的影响 最近在离体纯化脑皮质突触的研究中显示丙泊酚呈浓度依赖性方式抑制突触前兴奋性氨基酸-谷氨酸的释放，并且证实此作用是由于突触前电压依赖性Na+通道所介导的Na+流受到抑制所致。但丙泊酚对突触摄取谷氨酸无明显影响。丙泊酚对突触前GABA的释放并无明显影响，但可抑制突触对GABA的重摄取，从而使突触部位GABA发生堆积。 丙泊酚脑保护机制 3．抑制一氧化氮合成酶（NOS）的活性 NO与超氧阴离子（O2）的反应产物是过氧亚硝酸阴离子（ONOO-），为强氧化剂，可裂解神经细胞DNA，导致细胞能量迅速耗竭而死亡。实验表明，临床麻醉剂量丙泊酚能显著抑制脑瘤手术患者血浆NOS和NO水平，提示丙泊酚具有非选择性NOS抑制剂效应，与多途径、多位点的脑保护特性有关。 丙泊酚脑保护机制 4． 预防Ca2+超载 丙泊酚对细胞内Ca2+的影响比较复杂，丙泊酚在离体的神经元上抑制跨膜L-型C