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Centennial PerspectiveThe Development of Drug Metabolism Research as Expressed in the Publications of ASPET: Part 3, 1984–2008 Drug-Drug Interaction 药物相互作用的发生率 现代药物治疗的一个突出特点就是多药合并 门诊患者同时应用2种或2种以上药物可达80% 住院患者可达100% 尤其是老年人，同时服用4~5种药物的情况极为普遍 据统计，危机生命的ADR的发生原因中 50%为ADR 35%为变态反应 11%为药物相互作用 4%为处方错误 药物相互作用的结果 疗效提高 毒性加大 疗效降低 毒性减轻 疗效降低 毒性加大 疗效提高 毒性减轻 作用加强 作用减弱或消失 不良的药物相互作用 合并用药导致 临床期望得到的药物相 互作用合并用药带来 药物相互作用的典型事件 过去在新药开发过程中，关于相互作用的研究通常被安排在临床试验阶段，致使很多问题不能及早发现和处理，对人类健康和开发商的经济都造成了重大损失。 例如，在1980-1998年的近20年里，由于陆续发生严重不良反应，FDA先后将其批准问世的13种新药从市场上撤出，其中有5种药物与CYP450介导的代谢性DDIs相关 药物名称 批准上市年份至 撤出市场年份 性质 后果 严重相互作用及撤出市场原因 特非那丁 1985—1998 (杨森) CYP3A4底物 发生严重心律失常致死者达98例。 合用CYP3A4抑制剂能显著地抑制其代谢，引起母药血药浓度增高，使潜在的Q-T间期延长、尖端扭转样心律失常发生风险剧增。 西沙必利 1993—2000 (杨森) CYP3A4 底物 发生了341例心率失常，其中死亡80例。 米贝拉地尔 1997—1998 (罗氏) CYP3A4 CYP2D6强抑制剂 导致严重心动过缓32例。与β受体阻滞剂并用引致4例严重心源性休克，其中1例死亡。 半衰期长，与二氢吡啶类钙拮抗剂合用可发生死亡、心源性休克、心肌梗死等严重不良反应。 西立伐他汀 1997—2001 （辉瑞） CYP3A4和CYP2C8的底物 FDA收到的31例与使用西立伐他汀导致严重横纹肌溶解而死亡的报告 合用吉非罗齐后，吉非罗齐及其葡糖醛酸苷代谢物可强烈抑制西立伐他汀经CYP2C8代谢，导致母体药物血药浓度和横纹肌溶解症的风险剧增。 代谢性药物相互作用产生的机制 1.细胞色素P450酶 细胞色素P450 酶是一组参与内源性和外源性化合物代谢的混合功能氧化酶，存在于细菌、真菌、植物及动物体内，已有35亿年的历史。目前，已发现500种以上的P450 酶 估算认为，约有60%的处方药是经过CYP酶代谢。现已经确定的细胞色素P450 家族为18个家族42 个亚族。 参与代谢的CYP 酶主要是 CYP1A2约占全部药物的4% CYP3A4约占50% CYP2C9约占10%, CYP2C19约占2% CYP2D6约占30% 药物 诱导 原形药 代谢物 药物 抑制 原形药 代谢物 药效增强 药效减弱 药酶活性增强，使其他药物或本身代谢加速 药酶抑制作用：药酶活性减弱，使其他药物或本身代谢减慢 酶诱导与酶抑制 药酶诱导作用 药酶抑制作用 分类　　　　　　　 诱导剂 　受影响的药物 ＣＹＰ１Ａ１