药物化学喹诺酮类抗菌药演示教学.pptVIP

3位COOH和二氢吡啶酮结构是药物与DNA螺旋酶结合部位，为抗菌活性不可缺少的部分，不可改变。A环的2位上不可有取代,否则活性减弱或消失。 但羧基和酮羰基极易和金属离子形成络合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内金属离子（微量元素）流失，可引起缺钙、缺锌、缺铁等副作用 7位引入哌嗪基可增加药物抗革兰氏阴性菌的活性 但7位被哌嗪取代可产生对中枢的毒副作用，即与脑内GABA受体结合，使GABA受到拮抗而产生CNS症状（兴奋性增强）。改良方法：可通过哌嗪甲基化增大取代基的空间体积，7位甲基哌嗪取代的喹诺酮类药物对CNS毒性降低。 根据生物电子等排原理，7位也可被其它复杂的（双）环碱基取代，可增加抗革兰氏阳性菌的活性 当7位取代基体积增大时，药物作用的半衰期延长。 6位F原子取代最佳，一般不作改变，可使药物具有良好的抗革兰氏阳性菌活性，产生广谱抗菌作用 5位上-NH2取代抗革兰氏阴性菌活性增强：如司帕沙星； 5位上-CH3取代抗革兰氏阳性菌活性增强：如妥美沙星、替马沙星、格帕沙星 1位上环丙基取代抗菌活性增强（强于脂肪烃基:乙基最佳），若以2.4二氟苯基取代，还可增加抗厌氧菌的活性 但1位上环丙基取代可产生药物的相互作用,通过抑制细胞色素P450酶,从而抑制茶碱类(如咖啡因)在肝脏的代谢 ,使血药浓度增加,引起CNS过度兴奋等症状 取代基体积越大,可越好地降低药物的最小抑菌浓度 8位上引入Cl、F、OCH3，可降低最小抑菌浓度，以F原子作用最佳。 但8位上F原子取代可产生光毒性。 8位上引入OCH3还可增加药物抗厌氧菌活性 若8位C变成N原子,抗革兰氏阳性菌作用增强、还可增加抗厌氧菌活性、生物利用度提高。 当1位和8位间形成环状化合物时，会产生一个手性碳原子，有两个对映异构体，其中以S型异构体活性最强。 如氧氟沙星和左氧氟沙星，以左氧氟沙星（S型异构体）活性最强。 保持对革兰氏阴性菌的高度活性 改善对革兰氏阳性菌的活性 增加抗厌氧菌的活性 药代动力学与化学结构的关系 喹诺酮类药物通常的毒性 喹诺酮类药物的毒性 与金属离子络合：喹诺酮类药物结构中3，4位分别为羧基和酮碳基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成络合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用，并可干扰骨骼生长。 光毒性:与8位F原子取代有关，发生率为0.1%—3%,主要表现为在光照皮肤处出现红肿、发热、瘙痒、疱疹等症状,慎用司帕沙星、洛美沙星、妥美沙星。 中枢毒性:与7位哌嗪基取代有关，与中枢GABA结合，产生中枢兴奋症状。改良方法：可通过哌嗪甲基化增大取代基的空间体积，7位甲基哌嗪取代的喹诺酮类药物对CNS毒性降低。或将哌嗪基用其它环碱基取代。 药物相互作用： 与1位环丙基有关，主要为抑制细胞色素P450酶,从而抑制茶碱类(如咖啡因)在肝脏的代谢 ,使血药浓度增加,引起CNS过度兴奋等症状； 非甾体抗炎药还能明显增强喹诺酮类药物与GABA受体结合能力,使神经元抑制作用减弱,从而使CNS兴奋性增强,出现惊厥、癫痫等副作用。所以喹诺酮类药物应避免与茶碱类和非甾体抗炎药同用。 吡哌酸 8－乙基-5－氧－5，8－二氢－2－（1－哌嗪）吡啶并[2,3-d]嘧啶－6－羧酸三水合物 氯喹（先导化合物） 萘啶酸1962 吡咯酸 西诺沙星 结构特点 引入碱性的哌嗪基 哌嗪基增加药物与DNA螺旋酶的作用，使抗革兰氏阴性菌作用增强 理化性质 淡黄色结晶性粉末，具有酸碱性，可溶于碱性和酸性溶液，在氢氧化钠和冰醋酸中易溶 诺氟沙星(氟哌酸) 1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸 结构特点 哌嗪基 氟原子 1，4－二氢－4－吡啶酮－3－羧酸的药效基本结构 * 第九章 化学治疗药 但后来发现化学治疗药的作用，不仅只限于治疗由病原微生物引起的感染，还用于治疗恶性肿瘤、糖尿病…… 化学治疗药的概念 抗微生物感染的化学治疗药 抗肿瘤化学治疗药 抗糖尿病化学治疗药 ...... 抗微生物感染的化学治疗药（化学治疗药） 病原微生物 细菌、真菌、病毒、寄生虫、 支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、 本章分类 第一节 喹诺酮类抗菌药 第二节 抗结核药物 第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂 第四节 抗真菌药物 第五节 抗病毒药物 第六节 抗寄生虫药 抗菌药 抗菌药（两类） 抗生素:微生物的代谢产物或在天然代谢物的基础上半合成、合成（氯霉素）的天然类似