食管胃底静脉曲张出血的药物预防与治疗.doc

食管胃底静脉曲张出血的药物预防和治疗 一、概述 食管胃底静脉曲张破裂出血是门脉高压的主要并发症，发生率为25％～30％。虽然有65％的患者在确定食管胃底静脉曲张的诊断后2年内不会发生出血，但一旦出血，首次出血者死亡率高达50％，反复出血者死亡率更高。目前，肝硬化还是引起门脉高压的主要病因。门脉高压定义为肝静脉-门静脉压力梯度大于5 mmHg，其发生机制是肝硬化高动力循环状态时，体循环血管扩张引起内脏血流增加或肝内及门脉侧支血管阻力增加。药物治疗目的是减少内脏血流，降低血管阻力，从而降低门脉压力。药物治疗包括使内脏血流减少的非选择性?-阻滞剂、血管加压素、生长抑素及其类似物和直接使门脉侧支血管扩张和（或）内脏血流减少的长效硝酸盐制剂。非选择性?-阻滞剂和长效硝酸盐制剂主要用于静脉曲张出血一级和二级预防；加压素和生长抑素及其类似物主要用于控制急性出血，并为内镜下注射硬化剂或皮圈结扎治疗赢得时间，使内镜下观察更清晰。 二、食管胃底静脉曲张出血药物预防和治疗的解剖和病理生理基础 正常肝脏血流1500ml/min，具有双重血供：静脉血主要来自门静脉，占肝脏血供2/3；动脉血来自肝动脉，占肝脏血供1/3，并提供30％～60％氧供。门静脉血流汇集了结肠、小肠、脾脏、胰腺等的回流血液，由脾静脉和肠系膜上静脉汇合而成。肠系膜下静脉血来自直肠和左半结肠，常汇入脾静脉，但也可能经肠系膜上静脉或门静脉回流。食管胃底静脉曲张形成机制中最重要的门静脉属支是胃左静脉（胃冠状静脉），引流贲门和胃食管交界处血流。正常时食管血流由近侧向远侧经胃左静脉汇入门静脉，但在门脉高压时血流方向相反，向近侧经胃左静脉回流，形成侧支循环。大部分食管静脉曲张发生于胃食管交界近侧2～3 cm区域，由于该区域结缔组织支撑较弱，因此曲张静脉常较表浅而向食管腔突出。食管中、上段静脉血经奇静脉回流入体循环，奇静脉血流量间接反映侧支循环流量。 门静脉压力（P）取决于门静脉血流量（I）和门静脉阻力（R）：P＝I?R，门静脉阻力包括肝内和门脉侧支阻力。肝硬化患者体循环血管扩张使肠系膜静脉血流增加，进而使门静脉血流和压力增加。门脉侧支血管有大量平滑肌，内皮素、血管紧张素Ⅱ及肾上腺素能受体激动剂等血管活性物质作用于平滑肌使其收缩可增加侧支血管血流阻力。而在肝内，纤维化、解剖结构的改变及肝窦周围、狄氏间隙中被激活的肝星状细胞对一氧化氮（NO，扩张血管）、内皮素（ET，收缩血管）等血管活性物质的反应是调节肝血流阻力的重要因素。由于硬化肝脏NO水平降低而ET水平增高，因此肝内门脉阻力增高，造成门脉高压。上述这些调节肝内和门体侧支循环形成的各种因素存在的重要性在于它们为用药物调节这些血管的张力提供了可能。 静脉曲张破裂的危险性与血管壁张力密切相关。根据修订的Laplace定律，曲张静脉壁的张力（T）＝曲张静脉跨壁压（TP）? 血管半径（r）/ 管壁厚度（w），其中TP＝曲张静脉腔内压（TP1）－食管腔内压（TP2）。门脉高压时门脉侧支血流增加造成曲张静脉腔内压（TP1）增加，进而导致曲张静脉扩张及血管壁变薄，直至管壁张力超过曲张静脉所能承受的压力，难以进一步扩张而破裂出血。由于门静脉血流出量相对固定，减少门脉血流入量可能是降低门脉压力最简单的方法。增加门脉侧支阻力在减少血流的同时也增加了管壁张力，由此引起了复杂的改变。 对酒精性肝硬化患者的研究表明，静脉曲张破裂出血几乎不会发生于肝静脉压力梯度（HVPG）低于12 mmHg或较其基础水平降低20％以上者，而HVPG绝对水平不是主要的危险因素。HVPG可由肝静脉楔嵌压（WHVP）减去肝静脉自由压（FHVP）而得。引起静脉曲张破裂出血的其他危险因素包括曲张静脉大小、内镜下观察到红色征、肝功能Child分级水平以及与酒精性肝病相关的酒精摄入量等。测定HVPG是一侵入性过程，并不能常规进行。超声内镜（EUS）不仅能诊断胃底静脉曲张（有时还能指导治疗），而且能判断预后，了解发生出血或再出血的危险程度，通过EUS测定曲张静脉半径或多普勒超声测定奇静脉血流可作为HVPG的间接标志，但其可靠性还需进一步研究证实。 三、食管胃底静脉曲张出血的药物预防和治疗 门脉高压药物治疗的目的是通过降低门脉压力达到预防和控制食管胃底静脉曲张破裂出血。曲张静脉壁张力是曲张静脉是否会破裂的决定性因素。代表门脉压力的HVPG降低所致曲张静脉内压的降低可使曲张静脉壁张力下降，从而减少出血危险性。门脉压力即HVPG在原基础水平降低20％以上或降至12 mmHg以下出血危险性较小，这也是药物治疗所期望的血液动力学反应结果。 预防和治疗食管胃底静脉曲张破裂出血的药物主要分为二类：一类是加压素、特利加压素、生长抑素及其类似物和?-阻滞剂等缩血管药物，能直接或间接引起内脏血管收缩，减少门脉和侧支血管血流，