山楂叶总黄酮自微乳化膜控释滴丸研究.docVIP

山楂叶总黄酮自微乳化膜控释滴丸研究 　　[摘要] 制备山楂叶总黄酮自微乳化膜控释包衣滴丸，并对其进行体内外的相关性研究。采用自微乳化技术，将水溶性较差的山楂叶总黄酮制备成水溶性较好的山楂叶总黄酮自微乳液，解决山楂叶总黄酮溶解性问题。采用聚乙二醇6000作为基质，将山楂叶总黄酮自微乳液固化成滴丸，采用包衣技术制备成山楂叶总黄酮自微乳化膜控释包衣滴丸。对山楂叶总黄酮自微乳化膜控释滴丸进行体外释放度的研究，进行SD大鼠体内药动学的研究。山楂叶总黄酮自微乳化滴丸处方为0.25 g山楂叶总黄酮，0.25 g肉豆寇酸异丙酯，0.375 g聚乙二醇400，0.375 g cremophor RH 40，2 g聚乙二醇6000。包衣优化处方为4 g乙基纤维素20，0.64 g聚乙二醇400，1.8 g邻苯二甲酸二乙酯，3.5%包衣增重。山楂叶总黄酮自微乳化膜控释包衣滴丸在体外释放及大鼠体内药动学参数符合12 h缓控释制剂的设计，而且缓控释滴丸的生物利用度是速释滴丸的2.47 倍。通过自微乳化及包衣技术可以将难溶性药物山楂叶总黄酮制备成缓控释制剂。 　　[关键词] 山楂叶总黄酮；自微乳化；膜控释；滴丸 　　[收稿日期] 2013-09-06 　　[通信作者] *高崇凯，教授，研究领域为固体物理药剂学和工业药剂学，Tel：（020E-mail：godck01@163.com 　　黄酮类化合物对心血管疾病有良好的预防和治疗作用[1-3]，但黄酮类化合物一般溶解度小，从而导致黄酮类化合物的口服吸收差，生物利用度比较低，如益心酮片（山楂叶总黄酮片）体外60 min的溶出率不到50%[4]。为提高黄酮类化合物的生物利用度，有必要通过各种方法来增大黄酮类化合物的溶解度[4-6]。同时，黄酮类药物多用于心血管疾病的治疗，适于将其制备成缓控释制剂。本实验以山楂叶总黄酮为模型药，将其通过自微乳化技术制备成自微乳化体系[7]，增大了药物的溶解度[8]，同时通过固化技术，将其固化成自微乳化滴丸，进而再通过包衣技术，将其制备成自微乳化膜控释滴丸，实现难溶性药物的缓控释制剂的制备，在解决难溶性药物溶解度的前提下，通过控制微乳的膜扩散速度，达到缓控释药物的目的，提高药物的生物利用度，对难溶性药物制备缓控释制剂的设计进行探索。 　　1 材料 　　滴丸机（自制）；ZRS-8G型智能溶出试验仪（天津市天大天发科技有限公司）；Nicomp 380型纳米粒度分析仪 （美国PSS公司）；岛津LC-20A型高效液相色谱仪（日本岛津公司，包括LC-20AB型泵，LCsolution色谱工作站）；TA-60WS型热分析仪（日本岛津公司）。 　　山楂叶总黄酮原料药（S）（山东临沂爱康有限公司，总黄酮以芦丁计质量分数为82.9%，牡荆素鼠李糖苷32 mg·g-1）；牡荆素鼠李糖苷（R），葛根素对照品（中国食品药品检定研究院，批号分别为200401，200007）；甲醇、乙腈均为色谱纯；油酸乙酯（上海千为油脂有限公司）；Labrasol（法国佳法赛公司）；泊洛沙姆188（济南乐奇化工有限公司）；聚乙二醇（PEG）6000（天津市永大化学试剂开发中心）；PEG 400（天津大茂化学试剂厂）；乙基纤维素20（卡乐康公司）；邻苯二甲酸二乙酯（DEP，天津大茂化学试剂厂）；Cremophor RH 40（BASF公司）；肉豆寇酸异丙酯（IPM，中国医药集团化学试剂有限公司，化学纯）；油酸（天津市福晨化学试剂厂，化学纯）；蓖麻油（天津市耀华化学试剂有限责任公司，化学纯）。 　　雄性SD大鼠，体重250～400 g，由广州中医药大学动物中心提供，合格证号SCXK（粤）2008-0020。 　　2 方法与结果 　　2.1 含量测定方法的建立 　　文献报道[9]山楂黄酮中牡荆素鼠李糖苷的含量最高，所以，在建立含量分析方法时，选用牡荆素鼠李糖苷作为指标性成分。 　　2.1.1 色谱条件 Diamonsil C18色谱柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；流动相90%乙腈-0.4%磷酸（20∶80）；流速 1.0 mL·min-1；柱温室温；检测波长340 nm；进样量20 μL。 　　2.1.2 对照品贮备液的制备 精密称取经120 ℃干燥至恒重的牡荆素鼠李糖苷对照品 1 mg，置100 mL量瓶中，用甲醇溶解并定容，即得对照品储备液（0.01 g·L-1）。 　　2.1.3 供试品溶液的制备 取山楂叶总黄酮原料药自微乳化膜控释滴丸20粒，剥去衣膜，精密称定，研细，精密称取细粉适量，置25 mL量瓶中，加水，超声使其完全溶解，加水定容，摇匀，即得。 　　2.1.4 线性范围和方法学验证 在本色谱条件下，记录供试液、牡荆素鼠李糖苷对照品溶液、山楂叶总黄酮原