异丙酚对缺血再灌注损伤诱导自噬影响研究进展.docVIP

异丙酚对缺血再灌注损伤诱导自噬影响研究进展 　　【摘要】自噬是细胞依赖溶酶体降解衰老或损伤的细胞器及蛋白的过程，对维护机体内环境的稳定起着重要的作用。研究显示，缺血再灌注损伤诱导自噬的发生，自噬过度激活甚至导致细胞自噬性死亡。所以，如何应用药物来调控I/R诱导的自噬已成为新的研究热点。异丙酚能减轻缺血再灌注损伤，但其是否能抑制缺血再灌注损伤诱导的自噬目前相关报道较少。 　　【关键词】自噬；异丙酚；缺血再灌注损伤 　　【中图分类号】R614 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2015）03-0676-02 　　缺血再灌注损伤（I/R）是指在缺血期损伤的组织仍处于可逆性，再灌注后带来更为严重的损伤。一般机体存在着一定程度的自噬，但都处于较低水平，在营养物质缺乏等情况下自噬水平明显增高，如果发生过度自噬，甚至导致自噬性细胞死亡。许多研究表明异丙酚可减轻I/R，但其能否调控I/R诱导的自噬仍不清楚。 　　自噬依赖溶酶体对损伤、衰老的细胞器或变性蛋白等进行降解，对维护机体内环境稳态有重要作用。自噬分为3类：巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬。自噬的过程：诱导、自噬体的形成、自噬溶酶体的形成、物质降解。 　　I/R对自噬的诱导：1）氧化应激诱导自噬：I/R时线粒体产生大量的氧自由基，自噬抑制基因Atg4被氧自由基抑制使LC3与PE稳定结合形成自噬体[1]。I/R还可以改变线粒体膜电位，开放线粒体膜通透性转换孔（mPTP），诱导过度自噬。2）内质网应激诱导自噬： I/R时内质网功能紊乱，内质网集聚未折叠或错误折叠的蛋白并且钙离子处于失调状态，使得内质网压力异常变化[2]，Bip与dRNA依赖蛋白激酶样内质网激酶分离，激活过度自噬[3]。3）AMP/ATP比值与自噬：I/R使细胞消耗大量ATP，AMP/ATP比值升高，激活AMPK后活化ULK[4]；另外AMPK磷酸化激活TSC1/2复合物而抑制mTOR[5]，诱导自噬的发生。体外实验也证实，在无糖培养基中培养细胞， AMP/ATP比值升高同时，自噬水平也升高[6]。4）钙超载与自噬：缺血导致细胞膜上ATP酶依赖的离子泵功能障碍，Na+-Ca2+交换异常，致使钙离子超载尤其是线粒体的钙离子超载，开放mPTP[7]，影响细胞能量合成。Ca2+升高还能抑制mTOR，促进自噬体形成诱导自噬[8]。5）低氧与自噬：Tracy发现低氧上调Bnip3， Bnip3可与Atg8家族同源蛋白结合，促进自噬体形成[9]。低氧诱导自噬是通过HIF-1促进Bnip3的过表达[10]。 　　I/R激活自噬的机制：1）TKR-mTOR-Atg信号通路：一般情况下胰岛素样生长因子能感受机体营养及能量的变化，当机体营养及能量代谢正常，胰岛素样生长因子1/2结合TKR激活I类PI3K-Akt-mTOR抑制Atg1，则自噬不能发生[11]。但机体在缺血缺氧时，抑制Atg1作用减弱或消失，Atg1与Atg11、13、17形成自噬激活复合物，Beclin-1被激活；另外，Atg5、7、12、16复合物也被III类PI3K及Atg14激活，LC3聚合自噬体形成[11]。2）AMPK信号通路：当细胞营养物质缺乏，ATP消耗产生大量AMP，AMP结合AMPK的 γ亚单位上CBS-2、3串联结构域，使其上游暴露LKB1因子，通过α亚单位上 的172位苏氨酸残基磷酸化激活AMPK，增强复合物TSC1/2的稳定性，抑制mTOR的激活，诱导自噬[5， 11， 12]。AMPK还能磷酸化激活ULK，ULK蛋白复合物参与自噬的诱导[13]。 　　自噬对I/R的利和弊：自噬为细胞代谢提供基本物质或能量等，对机体起保护作用，然而过度自噬使细胞发生不可逆性的损伤，促使细胞发生自噬性细胞死亡。因而，自噬对机体的作用仍然存在着不同的意见。1）自噬的保护作用：Loos等研究发现轻度的缺血可激活自噬，保护细胞膜的完整及稳定线粒体膜电位，而中度到重度缺血可促进自噬向坏死和凋亡转变[14]。Aki等在不含葡萄糖的培养基中培养心肌细胞，发现自噬水平升高能有效提高细胞存活率[15]。Noh， HS研究发现在缺血期，自噬通过激活AMPK和一系列抑制mTOR信号转导途径促进自噬[16]。2）自噬加重细胞损伤：Matsui等指出再灌注期Beclin-1表达明显升高，诱发过度自噬，激活自噬性细胞死亡，而敲除Beclin-1基因的大鼠，再灌注期自噬明显被抑制[6]，提示过度自噬可造成细胞不可逆性的损伤，引起细胞自噬性死亡。Noh， HS还发现I/R诱导的细胞死亡与LC3-II、Beclin-1表达、mTOR信号通路及自噬空泡的集聚相关[16]。提示在某种条件下，凋亡和自噬可能由共同的上游的信号分子激发而诱导自噬性细胞死亡[17]。 　　异丙酚抑制