《药物化学》教学笔记局部麻醉药局部麻醉药(local.docVIP

《药物化学》教学笔记 局部麻醉药 PAGE PAGE 8 局部麻醉药 (Local anesthetics) （注：通过这一部分的教学，使学生掌握典型药物的结构、性质及合 成方法；局部麻醉药的构效关系。熟悉局麻药的分类及研究发展的过程；了解常用局麻药的临床作用特点。） [教学内容]： 局部麻醉药是指当局部使用时能暂时、完全地和可逆地阻断神经传导功能的方法，即在意识为消失的情况下使身体的某一部分失去感觉，以便进行外科手术的一类药物。 理想的局部麻醉药应具有以下特征：①对组织无刺激；②作用限于神经组织；③产生麻醉的诱导期短；④持续作用时间足够长；⑤全身性毒性低；⑥溶于水等。 局部麻醉药按化学结构分为：对氨基苯甲酸酯及苯甲酸酯类（盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因等）、酰胺类（利多卡因、布比卡因等）、氨基酮类（达可罗宁等）、氨基醚类（奎尼卡因等）等。 一、对氨基苯甲酸酯及苯甲酸酯类局部麻醉药 （一）对氨基苯甲酸酯及苯甲酸酯类局部麻醉药的发现 临床最早使用的局部麻醉药是从南美洲古柯树叶中提取出的可卡因（Cocaine），于1884年正式用于临床。可卡因毒性较大，有成瘾性，其水溶液不稳定，消毒时易水解失效，且来源有限。因此，开始改变结构，进行可卡因合成代用品的研究，以期得到更理想的局麻药。 可卡因的结构式为 可卡因的水解方程式 可卡因 （-）爱康宁 苯甲醇 甲醇 可卡因的水解产物均无局麻作用。因此推测其局麻作用与分子内的酯键有密切关系。当一其它羧酸代替苯甲酸与（-）爱康宁形成酯。麻醉作用降低或完全消失。 此外，从爪哇古柯树叶中提取出的生物碱托哌可卡因，其分子内不存在羧酸甲酯结构，同样具有较强的局麻作用。由此说明苯甲酸酯在可卡因的局麻作用中起重要作用。 托哌可卡因的结构式 后来又发现了两个六氢吡啶的衍生物——α-优卡因和β-优卡因，两者均有类似可卡因的局麻作用，其水溶液较稳定，毒性也低。由此说明爱康宁的结构并非必要。 α-优卡因 β-优卡因 认识到苯甲酸酯的重要性后，便开始了苯甲酸酯类化合物局部麻醉作用的研究。先后得对氨基苯甲酸乙酯、阿索方和新阿索方等具有较强局麻作用的化合物。 阿索方 新阿索方 由于对氨基苯甲酸酯类化合物的水溶性太小，不能供注射应用，而制成盐酸盐的酸性又太强，也不能应用。为了克服此缺点，有合成了一系列的对氨基苯甲酸氨代烷基酯。在1904年合成了局麻作用优良的普鲁卡因。 普鲁卡因 （二）代表药物 盐酸普鲁卡因(Procaine Hydrochloride) 1.结构式 2.理化性质 本品为白色结晶或结晶粉末，mp.154-157℃，易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿。2%水溶液pH为5-6.5。 本品在固体或结晶状态下稳定，其水溶液不稳定，易水解或氧化（因有酯基存在）。相对而言，在酸性条件下水解较慢，在碱性条件下水解加速，水解反应如下所示。水溶液最稳定的pH值为3-3.5。所以本品注射液要用稀盐酸调pH至该范围。 本品由于有芳伯氨基，对光敏感，易发生自身氧化反应，需避光保存。 本品的水解产物对氨基苯甲酸对人体会产生刺激性，故药典中规定对注射液中的对氨基苯甲酸要进行限度检查。 在长期保存或高温下会产生苯胺，苯胺进而氧化为有颜色的物质，使注射液变黄，影响药品质量。 利用本品的芳伯氨基的特征反应：在稀盐酸中，与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性萘酚试液生成红色偶氮化合物，可鉴别。 3.合成路线（联系有机化学的相关内容，介绍基团间的转化，比如：氨基可有硝基还原得到，羧基可通过对甲基的氧化来获得，酯基由酸和 醇脱水形成） 本品是国内外临床广泛应用的基本药物之一。本品在体内进入神经组织速度很快，降解速度亦快，无积蓄，被酯酶水解。 4.普鲁卡因的结构改造 由于普鲁卡因的局麻作用还不够强，也不够稳定，易于水解，为克服其缺点，又合成了许多对氨基苯甲酸酯类化合物。作用强度增强，延长作用时间。常用药物如下： 布它卡因 徒托卡因 二甲卡因 普鲁卡因胺 二 、酰胺类 在酰胺类局部麻醉药中，最早合成的化合物为尼万宁，由于其刺激性套大而不能用作局部麻醉药。到30年代，人们研究发现利多卡因具有局部麻醉作用，且作用比普鲁卡因强2倍，具有中等脂溶性，穿透力较强，作用快，时间长，适用于各