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第一章 药品研究开发概述 张晋昕 2011年9月22日 一、药品研究开发的特点（1） 涉及学科多：化学、基础医学、临床医学、 统计学、材料学等。 投入高：1996年，美国，11.25亿美元/药 开发周期长：平均11~15年/药，甚至20年 （化合物筛选→批准上市） 一、药品研究开发的特点（2） 成功率低：1万个合成的化合物中，进入人体研究月10个。I期临床试验淘汰30%，II期再淘汰50~55%，最后，只有1~2个获准上市。 成功后的收益高：辉瑞1998年4月上市“盐酸西地那非”当年的销售额5.51亿美元，下一年6.17亿美元。 国际多数公司将销售额的15~20%用于开发新药。（其他行业，全美均数3.9%） 我国的困境 自主创新能力较差。 2001年加入WTO之后，仿制药受限。 二、新药研究开发的流程 发现苗头化合物→非临床研究→申请临床研究→I期临床试验→II期临床试验→ III期临床试验→获得上市许可→IV期临床试验→不良反应监测和上市许可取消 1. 发现苗头化合物 全世界每年有成万上亿的化合物接受药理活性筛选。多数为化学合成，部分来自植物、动物或人体提取的化合物分子。 Computer-aid-design,CAD提高了筛选效率。 筛选的效率低，缺乏主动性、创造性，结果不可预测；而活性化合物的分子修饰，疗效往往不超过先导化合物。 新思路：组合化学、基因芯片高通量筛选。 2. 非临床研究或临床前研究 过程：药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、动物药理、毒理、药代动力学研究等。 主要手段：动物实验，包括非临床药理学研究、药代动力学研究、毒理学研究。 动物实验的内容： 非临床药理学：有药效？剂量-效应关系存在？新化合物在不同种属间表现的差异？有效剂量和治疗指数？ 药代动力学：吸收、分布、生物转化、排泄速率及程度。 临床前毒理学：发现LD50，单次给药和连续给药的毒性剂量、确定安全剂量范围，毒副反应、“三致”效应、药物依赖性。 3. 申请临床研究 临床前研究必须符合《药物非临床研究质量管理规范认证管理办法（试行）》，2007.04 美国“研究新药申请（investigational new drug application）”,IND申请。我国“药物临床试验批件申请”。 4. I期临床试验 新药初次用于人体；单一剂量→ 多个剂量。10~100健康志愿者。研究期间需住院，24h严密监护。 初步的临床药理学及人体安全性评价，观测人体耐受情况（可接受的最大剂量及其不良反应）和药代动力学（吸收、分布、转化和排泄）。为制订给药方案提供依据。 其中，动力学观察中用到数学建模和统计学分析。 5. II期临床试验 病人志愿者100~500例。 初步评价疗效和安全性，了解患者的药代动力学规律，为III期临床试验提供研究设计和给药方案的依据。 常用随机盲法对照临床试验。 评估benefit/risk ratio，明确是否进一步研究。头痛→脱发！不能接受。晚期癌症患者常接受毒性较大的药物。 以下情形需要中止研究 不可接受的benefit/risk ratio 不良耐受性导致的过多不良反应 生物利用度低导致疗效差或无效 剂型不稳定或易分解 生产投资超过预计的收益 6. III期临床试验 更大范围的病人志愿者。老人（耐受性差）、儿童（突变敏感性、迟发毒性和不同的药代动力学）的安全性。 多中心临床试验，进一步评价疗效和安全性，计算benefit/risk ratio。 N足够大的RCT，random control trial。 结果应有可重复性。 对照：placebo或已上市药品。 III期临床试验的目标 增加患者接触试验药物的机会，增加人数、增加用药时间。 为不同患者人群确定理想的用药剂量方案。 评价试验药物在治疗目标适应症时的总体疗效和安全性。 7. 获得上市许可 用于技术评审的报告：对I~III期做总结，由研究者或/申办者撰写。 药品监督管理部门：FDA，SFDA（ State food and drug administration ）。 技术评审耗时：数月~数年。 通过后的批件：新药证书和生产文号。对境外生产的药物颁发进口注册证。 较快的通过：癌症，艾滋病。 “新药申请”的含义 SFDA《药品注册管理办法》（p.412~442）规定：新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册，按照新药申请的程序申报。 8. IV期临床试验 新药获准上市后，在广泛使用条件下考察疗效和不良反应。