抗结核药物肝损伤的预防跟治疗.pptVIP

抗结核药物肝损伤概述 古蔺县人民医院感染科 闫文学 药物性肝损伤（drug-induced liver injury,DILI）：指在使用抗结核药物过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致病理过程。 全球DILI发生率13.9/10万，我国抗结核药所致DILI发生率8%-30%。 抗结核药物所致DILI居所有药物首位。 抗结核药物所致DILI的发生机制 代谢特异质发生机制 N-乙酰转移酶-2（NAT2）基因多态性 细胞色素P450(CYP)2E1的C1/C1基因型 谷胱甘肽-S-转移酶基因（GST）多态性 GSTM1基因型 药物代谢产物对肝脏的细胞毒性作用 直接毒性作用 具有剂量依耐性 个体发生率高 氧化应激机制 虽尚有争议，但动物实验及临床观察表明，抗结核药物所致DILI中，有氧化应激机制存在。 抗结核药物联合治疗增加DILI的机制 竞争性抑制胆红素排泄机制 肝酶诱导机制 异烟肼+利福平 诱导CYP2E1、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4等药物代谢酶基因活性 提示通过测定基因型而制定合理抗结核药物剂量成为可能 常用抗结核药物所致DILI机制 异烟肼 非过敏性肝损伤 活性代谢产物（乙酰肼，二乙酰衍生物） 临床表现：胆红素增高，ALT升高 异烟肼所致DILI的表型 耐受：未出现肝损伤的生化依据 适应：出现肝损伤的生化依据，停药后恢复正常 易感：初期即出现肝损伤，不及时停药进展为显著地肝损伤 利福平 单用利福平出现急性肝损伤为个体超敏反应 干扰胆红素、胆酸的清除 联用异烟肼、利福平DILI发病率显著高于单用异烟肼 利福平促进异烟肼代谢产物的产生 吡嗪酰胺 干扰脱氢酶，抑制自由基的产生，诱导脂质过氧化 肝蓄积作用 过敏作用 严重不良反应事件显著高于异烟肼、利福平 乙胺丁醇 少有肝损伤 过敏反应极少 联用不增加其他药物肝损害几率 有视力损害等其他不良反应 利福布汀、利福喷丁、丙硫异烟肼、PAS发生率较高。 氟喹诺酮类、氯法齐明、克拉霉素发生率低。 氨基糖苷类、卷曲霉素、环丝氨酸、利奈唑胺极少有DILI。 抗结核药物所致肝功能衰竭 多为超急性反应 病死率高 原因多为特异质反应，非剂量相关细胞毒性 多发生于用药5d内 生育年龄女性发病率高 抗结核药物所致DILI的相关危险因素 老年人 酗酒 合并肝炎 结核合并丙型肝炎是独立危险因素（高5倍） 营养不良 HIV感染 遗传易感性因素 基因多态性、乙酰化状态 抗结核药物所致DILI的临床分型 急性、慢性 多为急性 急性DILI的类型 肝细胞损伤型 最多见，肝衰竭概率最高 血清ALT≥2倍ULN，且ALP正常或ALT/ALP升高倍数比≥5。 如合并胆红素增高，预后不佳。 胆汁淤积型 预后相对较好，很少发生肝硬化 血清ALP≥2倍ULN,血清ALT正常，或血清ALT/ALP升高倍数比值≤2。 混合型 血清ALT及ALP同时增高，且ALT≥2倍ULN,ALT/ALP升高倍数比值为2-5。 抗结核药物所致DLIL的临床表现 临床表现多样，如无症状性肝酶增高、肝炎样表现、肝功能衰竭等 多发生在用药后1周-3月内 用药后1-2周和2月左右为高峰期 有以下5种临床表现 1、肝适应性反应 部分抗氧化、抗炎、抗凋亡的调控基因或细胞通路被激活，肝细胞增殖并出现保护性适应反应。 一过性转氨酶升高，肝脏生化指标轻度异常，ALT为2-3倍ULN，无临床症状。 2、急性肝炎或肝细胞损伤 急性肝炎的临床表现，如有消化道症状，全身症状，黄疸，肝脏增大。 ALT增高2倍以上，可有胆红素增高。 3、急性胆汁淤积表现 轻者有腹胀、食欲降低等症状，重者有与肝内淤胆及肝外胆道阻塞的表现相似。 血清ALT轻度增高，结合胆红素（直胆）明显增高。 4、超敏反应性肝损伤 肝损伤的临床表现 发热、乏力、肌肉疼痛、皮疹、淋巴结肿大、肝脾肿大、关节炎、心肌炎等过敏症状 溶血性贫血、剥脱性皮炎、肾衰 嗜酸性粒细胞增高、抗药物抗体阳性 5、急性和亚急性肝功能衰竭 与药物的数量、剂量无关 用药前已有肝损伤或过敏者，再次用药时易出现 主要表现：黄疸、腹水、出血、肝性脑病、肾功能不全 抗结核药物所致DILI的诊断 诊断依据 其临床诊断思路主要为排除性诊断 1、病史 用药史，过敏史，相关危险因素 2、掌握肝脏血清学指标改变的时序特征 3、熟悉肝损伤的临床表现 4、了解有无基础肝脏疾病 5、辅助检查指标 辅助检查指标 肝脏生化指标 影像学检查 病毒学检查 自身抗体 其他实验室检查 诊断标准 确诊病例 （1）发生时间：与DILI发病规律相一致，初次用抗结核药物后，多数肝损伤发生在5d至2个月，有特异质反应者可发生在5d以内。 （2）临床过程：停药后异常