拉米夫定与恩替卡韦治疗乙型肝炎研究进展.docVIP

拉米夫定与恩替卡韦治疗乙型肝炎研究进展 　　慢性肝炎的治疗采用抗病毒、免疫调节、改善肝功能和抗纤维化等治疗措施，病因治疗是关键。现主要就拉米夫定及恩替卡韦在作用机理、临床疗效、耐药性及安全性作一综述。 　　 　　1 作用机理 　　 　　拉米夫定(Lamivudine，LVD)为核苷类似物，在细胞内转化为LVD磷酸盐(L-TP)，并以环腺苷磷酸形式通过HBV多聚酶嵌入到病毒DNA中，导致DNA链合成终止，达到抗病毒作用。恩替卡韦（Entecavir，ETV）为鸟嘌呤核苷类似物，具有高度特异性，能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有3种活性：（1）HBV多聚酶的启动；（2）前基因组mRNA逆转录负链的形成；（3）HBV DNA正链的合成。 　　 　　2 临床疗效 　　 　　2．1 LVD：HBeAg阳性的患者在治疗l2个月末，HBV DNA阴转率为79％，ALT复常率为72％，治疗前HBeAg阳性，ALT异常的患者中HBeAg阴转率为22％，血清转换率为18％。其中治疗前ALT水平高于正常值上限2倍的患者HBeAg阴转率为24％，HBeAg血清转换率为20％[1]。说明治疗前ALT异常的患者，其获得HBeAg血清转换的机会更大。133例肝穿病例中，大部分患者无论治疗前HBeAg是否阳性，均见组织学改善。治疗前ALT异常的患者较ALT正常的患者组织学改善更显著，实现HBeAg血清转换的患者，肝脏组织学改善尤为明显。生活质量评估结果显示，治疗l2个月后患者的躯体健康和精神健康均得到改善，改善最明显的是精神健康测评指标。有研究[2]随机选择82例为LVD治疗组，17例为对照组，治疗组血清cccDNA基线水平（3.0×106 拷贝/毫升），24周后降至（33,476 拷贝/毫升），52周时为（48,694 拷贝/毫升），P0.001；治疗组cccDNA水平在24周和52周时分别降低2.21 和 2.12 log10，而对照组cccDNA分别降低0.31 log10和0.2 log10，两组相比P0.001。可见LVD能降低cccDNA，但随时间的延长有反弹趋势。与治疗前相比,LVD治疗半年及1年后在躯体角色RP(9.6)、社会功能SF(8.2)、情绪角色RE(11.8)和活力VT(6.2)4个领域得分有显著提高(P0.05)，主要集中在心理状态评分MCS(3.6)。该研究表明，LVD可明显改善慢性乙型肝炎患者的生存质量[3]。 　　LVD治疗的36例慢性乙型肝炎患者，治疗6个月、12个月后肝纤维化水平明显下降，差异有显著性。有研究对13例进行LVD治疗1年的患者进行肝穿，治疗前后的炎症活动度分别为（5.23±2.99）及（3.54±1.55）(P0.05)。其中单项评分以碎屑坏死改善最明显(P0.05)[4]。LVD在强效抑制HBV复制的同时，能改善组织学炎症活动度，有一定的抗肝纤维化作用。 　　患慢性乙型肝炎的儿童被分成治疗组（LVD）和对照组（复方益肝灵），52周后观察：e抗原血清转换率治疗组为18.73％，对照组为5.26％(P=0.032)。乙肝病毒DNA血清阴转率分别为65.62％和13.16％(P值0.012)。ALT正常率为59.38％和23.68％(P值0.04)。用LVD治疗的儿童无1例因不良反应停药，耐受性佳[5]。该研究表明患慢性乙型肝炎的儿童应用LVD治疗52周，与对照组相比可显著提高e抗原血清转换率、血清中HBV DNA阴转率和ALT正常率，有一定的安全性。 　　2．2 ETV：在美洲旱獭肝炎病毒(WHV)的慢性感染中，口服ETV（0.05 mg?kg-1?d-1)治疗4周后，血清病毒DNA量已有明显下降， 32周时降低了8个log10，即使较低剂量(0.02mg?kg-1?d-1)，亦有明显效果。在治疗14个月后，取肝穿刺标本检测核心抗原和cccDNA均为阴性。停药21个月后血清中仍测不出该病毒DNA，这表明ETV不仅能抑制病毒的复制，而且对cccDNA亦有直接的影响[6]。姚光弼等以LVD治疗无效患者为研究对象，随机分为ETV组（116例）和安慰剂组（29例），在第12周治疗结束后，患者HBV DNA的平均下降幅度：ETV组为4.30 log10；安慰剂组为0.15 log10。两组相比差异具有极显著性(P2 log10)分别为86％和93％，而安慰剂组仅为3％ (P0.01)，病毒载量的下降分别为2．51、2．73和0.12 log10，即应用ETV后血液内病毒载量下降超过100倍以上[8]。证明了ETV能快速强效抑制病毒活性，实现ALT复常。 　　研究报道：296例接受ETV治疗的HBeAg阴