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替米沙坦防治肝纤维化研究进展 　　摘要：肝纤维化是由于细胞外基质在肝脏内过度沉积的病理过程，最终导致肝硬化或肝功能衰竭，近年来，随着人们对肝纤维化发病机制的深入研究，替米沙坦在防治肝纤维化方面取得了很多研究进展。本文在复习有关文献的基础上，对替米沙坦防治肝纤维化的研究进展进行综述。 　　关键词：肝纤维化；替米沙坦；AngⅡ；TGF-β1；PPAR-γ 　　慢性肝病是威胁全球人类健康的一个重要问题，每年死于慢性肝病的人数接近80万[1]。急慢性肝损伤都会导致肝纤维化（Hepatic Fibrosis）的产生，肝纤维化前期是可以改善乃至完全逆转的，因此控制肝纤维化这一可逆的过程，对于慢性肝病尤其是慢性病毒性肝炎的治疗以及肝功能失代偿的预防是有重要意义的。当然对于肝纤维化的防治，首要的还是病因治疗，但目前大多肝脏疾病的病因不能彻底根除；即便是直接抗病毒药物（Direct Antivirus Agents，DAA）上市后，丙型肝炎可以治愈的今天，单纯的病因治疗，也不能完全逆转肝纤维化。此外，研究资料证明，即便去除原来引起肝细胞损伤的致病因子，肝纤维化进程仍可自行延续，这些更引起人们对肝纤维化研究的重视。药物治疗仍将是当前抗肝纤维化研究的重点和难点。 　　1 肝纤维化的病因 　　肝纤维化（hepatic fibrosis）是慢性肝脏疾病的常见病理变化，是多种慢性肝病发展的共同病理基础，如果持续发展会导致不可逆的肝硬化，甚至最终演变成肝癌[2]。而各种各样的因素都可以导致肝脏慢性损伤从而引发肝纤维化，包括病毒感染、药物或酒精毒性、自身免疫性疾病和代谢疾病。目前认为，肝星状细胞（Hepatic stellate cells，HSC）是引起肝纤维化的主要细胞，HSC的活化并导致细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的过度沉积是肝纤维化形成的共同途径和核心环节[3，18]。在肝损伤过程中，HSC可被多种细胞因子如转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）、血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）等激活，此外，胰岛素抵抗、氧化应激引起ROS产生、脂质过氧化物、铁负荷及GSH缺失等均可直接或间接激活肝星状细胞促使纤维化形成。 　　2 替米沙坦的药物机制 　　替米沙坦是一种新型的血管紧张素Ⅱ1型受体（angiotensinⅡtype 1 receptor，ATl）阻制剂，是唯一可同时阻断AT1受体和激动过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ）的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensinⅡreceptor blockers，ARB）类[4]。特有异芳香基团修饰，具有很强的脂溶性，组织穿透性好；与AT1受体的亲和力更高，对血管紧张素Ⅱ的拮抗作用更强。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）的共性在于特异性阻断血管紧张素ⅡAT1受体，而对AT2受体及血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）几乎无作用，因此避免ACEI及血管紧张素Ⅱ逃逸现象；对缓激肽降解无抑制作用，可避免ARB的咳嗽、血管水肿等副作用。它同时是PPAR-γ的部分激动剂，替米沙坦分子结构与PPAR-γ激动剂吡格列酮相似，但无噻唑烷二酮类降糖药致水钠潴留和致肥胖等副作用，对预防代谢综合征和心脑血管病具有重要意义。许多研究证实，其具有独立于降压作用以外的代谢改善作用，在最近的临床研究中，患有2型糖尿病的非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）患者服用替米沙坦治疗较氯沙坦治疗后血清中FFA水平显著降低，且L/S率提高，表明替米沙坦因其潜在的抑制脂肪在肝脏中沉积的作用而更有益于NAFLD的治疗[5]。 　　3 替米沙坦防治肝纤维化潜在的作用位点 　　3.1阻止AT1与AngⅡ结合 AngⅡ是肾素-血管紧张素系统（renin angiotensin system，RAS）中发挥效应的主要多肽，通过促进增殖、炎症和纤维化参与多种慢性疾病的发展，是重要的致纤维化因子。AngⅡ及其受体AT1在HSC的激活、转化和肝纤维化发生发展中可能具有重要的作用，其作用的主要机制可能在于：①AngⅡ与AT1结合后可直接促进HSC的增殖、加强ECM的分泌效应；②AngⅡ与AT-1结合后对间质纤维母细胞TGF-β1的分泌具有正性调控作用，并使未成熟型TGF-β1转化为成熟型，增强TGF-β1的致纤维化作用；③与肝