氧化应激及炎症反应在类风湿关节炎中研究进展.docVIP

氧化应激及炎症反应在类风湿关节炎中研究进展 　　【摘 要】 类风湿关节炎的病因与发病机制仍不清楚，一般认为是环境因素、遗传易感因素及免疫系统紊乱等各种因素综合作用的结果。有研究发现炎症反应和氧化应激产物在类风湿关节炎的发病及病理进展中起着重要作用。因此，抗氧化应激及抗炎症反应药物对治疗类风湿关节炎有着广泛的应用前景。 　　【关键词】 关节炎，类风湿；氧化应激；炎症反应；免疫；综述 　　类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是以关节滑膜慢性炎症为主的异质性、系统性、自身免疫性疾病，其病理特征主要是炎性细胞浸润、滑膜细胞增生，临床表现主要为局部关节的疼痛、肿胀、晨僵、类风湿结节、关节软骨破坏、贫血等[1]。RA在我国患病率约为0.20%～0.34%，发病机制至今未明，国内外研究表明，BTLA参与的体液免疫、机体氧化与抗氧化能力失衡、多种细胞因子等在RA的发病中发挥着极其重要的作用[2]。近几年研究发现，炎症反应和氧化应激均存在于RA的发病及病理过程中，且对RA的病理机制影响颇大。本文将对RA这一领域的研究进展进行综述。 　　1 RA与氧化应激 　　氧化应激是指人体组织在遭受各种有害刺激时，组织或细胞内自由基的产生与机体的抗氧化防御之间存在着严重失衡，活性氧在机体或组织细胞内蓄积，可引起一系列的细胞毒性反应，从而进一步导致组织损伤的过程[3]，是很多疾病发生的生理病理基础。生理状态下，机体组织内自由基的产生与清除维持在动态平衡，有效的抗氧化防御体系可以将自由基浓度稳定在一定生理性低水平。当机体组织的自由基过度产生或者抗氧化防御体系功能受损时，机体将处于氧化应激状态[4]。体内存在的清除氧自由基的天然酶系统，主要有超氧化物歧化酶（SOD）、一氧化氮合酶（NOS）、过氧化氢酶（Cat）和谷胱甘肽-过氧化物酶（GSH-Px），SOD为专一的超氧阴离子自由基的清除剂，Cat和GSH-Px主要清除氧自由基的前体或脂质过氧化物[5]。SOD的活力情况可间接反映机体组织清除氧自由基的能力，丙二醛（MDA）是脂质过氧化的产物，MDA含量可以代表脂质过氧化（LPO）水平，LPO水平既可反映自由基产生的强度，又可体现机体损伤的强度，两者的含量可体现出体内氧自由基的代谢水平[6]。 　　氧化损伤主要由活性氧物质（ROS）和活性氮物质（RNS）所致，它们是细胞代谢过程中产生的含氧或含氮的活性产物，是机体组织在代谢过程中产生的有害自由基，可通过脂质过氧化等途径诱导组织细胞损伤，引起氧化应激[7]。活化的巨噬细胞分泌大量的超氧阴离子是RA患者体内ROS的主要来源，H2O2和次氯酸（HClO）及机械运动诱导滑膜关节的缺血再灌注导致ROS的产生。ROS的大量生成可影响抗氧化酶的活性，使抗氧化酶清除自由基和阻止新的自由基产生的能力降低。自由基参与RA关节滑膜的炎性病变和骨质的破坏过程中，可破坏软骨细胞、降解胶原和蛋白聚糖，从而直接或间接参与滑膜与骨质的损伤。特别是处于RA活动期时，机体组织内的天然酶SOD、GSH明显减少，以致机体组织的抗氧化能力降低，自由基过量产生，ROS水平过度升高，机体组织出现脂质过氧化，不能及时有效地清除如MDA等脂质过氧化的代谢产物，这些物质可直接或间接地参与关节滑膜与骨质的破坏。RA患者机体组织内的抗氧化酶及其他抗氧化剂受损或消耗，可使自由基产生增加同时抗氧化能力减弱[8]，过量的氧自由基抑制软骨细胞的增殖，促进软骨细胞凋亡。 　　2 RA与炎症反应 　　白细胞介素（IL）是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子，在传递信息，激活与调节免疫细胞，介导T、B细胞活化，增殖与分化及在炎症反应中发挥重要作用[9]。研究发现，IL-1、IL-6、IL-21、IL-22、IL-17、IL-23、IL-27等在RA骨破坏中有正性调控作用，可影响破骨细胞（OC）生成、分化和活化，从而参与骨破坏的调控机制；IL-4、IL-10、IL-12、IL-13、IL-32等在RA骨破坏中有负性调控作用，对OC的形成起抑制作用，参与抑制骨破坏过程。IL-21主要由CD4+ T细胞和NK细胞分泌产生，参与骨质破坏，诱导RA患者外周血单个核淋巴细胞（PBMC）激活，分泌大量促炎症细胞因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、γ-干扰素（IFN-γ）、IL-2等。IL-23属于IL-12细胞因子家族成员，在RA患者血清中高表达，并与C-反应蛋白（CRP）、DAS28评分、X线分期呈正相关。IL-27属于IL-12家族的细胞因子，具有免疫抑制与免疫促进双重作用，研究表明，RA患者血清中IL-27水平较高[10]。IL-32是在利用基因芯片技术研究诱导IL-18高表达时发现的一种新型IL，可以诱导分泌多种炎症因子，在炎症反应及自身免疫