心肌重构信号通路及靶点研究.pptVIP

阿利吉仑与肾素分子结合,阻断血管紧张素原转化为AngI 肾素 阿利吉仑 血管紧张素原 Adapted from Wood JM, et al. Biochem Biophys Res Commun 2003;308:698-705. 阿利吉仑与肾素的活性位点结合（ S1, S1′, S2′, S3 和 S3sp 均为结合位点） 阿利吉仑与肾素的活性位点结合 Aliskiren作用机制 8-12周时，与基线相比，平均坐位血压变化均值(mmHg) 0 5 10 15 20 –11.4 *** , Weir MR, et al. 2007 (Pooled analysis), White WB, et al. 2007 (Pooled analysis),Taylor AA, et al. 2007 (Pooled analysis Dahl?f B, et al. 2007 (Pooled analysis), Prescott MF, et al. 2007 (Pooled analysis) ***P0.001 vs 安慰剂组 男性 阿利吉仑有效降低各患者人群血压 女性 老年 n=688 n=898 –14.6 *** –16.1 n=492 n=705 *** –14.1 *** –14.9 n=159 n=159 *** –13.4 *** –13.9 n=434 n=630 *** 肥胖患者 代谢综合征 糖尿病 eGFR60 –12.8 *** –14.8 n=365 n=387 *** –13.3 *** –14.8 n=98 n=393 *** –13.2 *** –10.1 *** n=26 n=25 –14.7 *** 阿利吉仑150mg 阿利吉仑300mg ASPIRE HIGHER中已公布结果的4个替代终点试验显示阿利吉仑具有心肾保护作用 主要结果 在2型糖尿病肾病的高血压患者中，在氯沙坦100 mg/d+最佳抗高血压治疗的基础上加用阿利吉仑300 mg治疗，与安慰剂组相比，UACR多降低20% 在超重的高血压患者中，阿利吉仑降低LVMI疗效与氯沙坦相当，阿利吉仑/氯沙坦联合治疗组进一步降低LVMI 20% 在接受标准治疗的HF患者中，阿利吉仑耐受性与安慰剂相当；与安慰剂相比，阿利吉仑显著降低BNP和NT-proBNP 在老年患者中，以阿利吉仑为基础的治疗降压疗效优于以雷米普利为基础的治疗 阿利吉仑安全性和耐受性与安慰剂相当 安慰剂 n = 781 阿利吉仑150 mg n = 774 阿利吉300?mg n = 768 任何严重不良事件，n (%) 5 (0.6) 3 (0.4) 4 (0.5) 任何不良事件，n (%) 314 (40.2) 290 (37.5) 309 (40.2) 因不良事件停药，n (%) 27 (3.5) 12 (1.6) 20 (2.6) 阿利吉仑单药治疗组，整体发生率超过2%的不良事件，n(%) 头痛 68 (8.7) 42 (5.4)* 44 (5.7)* 鼻咽炎 45 (5.8) 33 (4.3) 29 (3.8) 腹泻 9 (1.2) 9 (1.2) 18 (2.3) Weir M, et al. 2007 (Pooled analysis) AE，不良事件; SAE，严重不良事件。 *P0.05; **P0.01; ?P0.0001 vs 安慰剂组。 四、醛固酮在高血压心肌病中的作用 钠水潴留，增加血容量和心脏负荷； 促进心肌胶原合成，诱导纤维化； 增加机体对儿茶酚胺、AngⅡ的敏感性。 “醛固酮逃逸”现象 在采用ACEI治疗 CHF，高血压等心血管疾病的过程中，血浆醛固酮在短期内下降，但长期治疗(3个月以上)后，即使是高剂量 ACEI，也不能抑制血浆醛固酮水平。 醛固酮受体是治疗高血压心肌肥厚的靶点之一。 靶点及药物进展 1、目前，正在进一步研究阿利吉仑在人体中预防或延缓各种靶器官损害的效果。 2、鉴于ACE2对心血管功能的调控受到越来越多的重视，另外ACE2也参与多种具有心血管保护作用的非RAS系统内多肽类的代谢调节，由此开发上调ACE2表达的药物在治疗心血管疾病中可能成为新的治疗策略 3、螺内酯和新型醛固酮拮抗剂新型醛固酮受体拮抗剂依普利酮（eplerenone）已被明确用来治疗由于心脏、肝脏或肾脏疾病继发醛固酮增多症导致充血性心力衰竭的患者，依普利酮具有选择性抗醛固酮作用，而不影响睾酮、黄体酮及糖皮质激素的靶组织。 AT2R下游信号通路 AngⅡ能促进心脏成纤维细胞分泌ET-1；而ET-1具有ACE样作用，能促使Ang I转化为AngII及促使 AngII释放。 二、内皮素系统与心肌重构 在高血压心肌病患者的血液和组