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浅析药物剂型转换发明创造性判断 　　近年来，国内外的制药企业争相申报了大量有关于药物剂型的专利申请。这类专利申请主要可分为两种类型：第一种是简单替换常规药用辅料，即对某已知药物进行简单的剂型改造。例如将片剂转变为胶囊，将注射剂转变为粉针剂，将丸剂转变为口服液等，目的仅仅是为了增加患者对于药品类型的选择，并获得改变后剂型本身所固有的优点，专利申请人通常不会将该常规药用辅料限定在权利要求中。第二种是有目的地选择特定药用辅料，即改进已有剂型的处方或将其改造为新剂型。目的是为了解决现有处方或剂型存在的某些技术问题，如提高生物利用度、稳定性、疗效及减少毒副作用等等，专利申请人通常会将该特定药用辅料限定在权利要求中。 　　目前在中国的专利审查实践中，对于药物剂型转换发明的创造性判断，通常采用以下判断标准：如果发明申请请求保护的药物组合物制剂与现有技术的技术方案相比，区别仅在于剂型的改变，其优于现有技术的效果是该类剂型本身所固有的，且本领域技术人员制备该制剂没有技术困难，则该药物组合物制剂是显而易见的，不具备创造性。[1] 　　本文通过对三个实际案例的分析，对药物剂型转变的创造性判断标准进行深入的解析和说明。 案例一：注射液转变成冻干粉针剂 　　【名称】无效宣告请求审查决定（第WX13268号）[2] 　　授权专利“注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁冻干粉针剂及其生产方法”（专利权人：胡小泉，申请日：2004.07.21，专利号：ZL 200410024515.1，授权公告号：CN1284525C）的权利要求2为：“2、一种注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁冻干粉针剂，其特征是：由三磷酸腺苷二钠与氯化镁组成，二者的重量比为100毫克比32毫克。” 　　关于创造性，无效请求人衣连明提交的证据1[《国家药品标准》（化学药品地方标准上升国家标准第九册），国家药典委员会编，2002年]，公开了三磷酸腺苷二钠和氯化镁注射液的分装产品，其混合溶液在临用前即配即用，三磷酸腺苷二钠和氯化镁活性成分的重量混合比为100：32。同时，无效请求人山东特利尔营销策划有限公司医药分公司提交的证据6（《药剂学》（第四版），毕殿洲主编，人民卫生出版社，1999年），教导了“凡是在水溶液中不稳定的药物如青霉素G、先锋霉素类及一些医用酶制剂（胰蛋白酶类辅酶）及血浆等生物制剂均需制成注射用无菌粉末”，且提供了现有的制备注射用冻干粉针剂的技术。 　　按照创造性的“三步法”判断步骤，将证据1作为最接近的现有技术，将权利要求2的产品和证据1公开的产品进行比较，二者的活性成分均为三磷酸腺苷二钠和氯化镁，活性成分的重量比均为100：32，区别仅在于：权利要求2的剂型是活性成分混合的冻干粉针剂，而证据1中公开的是活性成分分装的注射液。根据上述区别特征可以确定，本专利权利要求2实际解决的技术问题是如何提高注射用三磷酸腺苷二钠和氯化镁复方制剂的稳定性。 　　对于该区别特征，本领域技术人员公知，出于制备和使用方便的考虑，组成复方制剂的多种活性成分应当尽量混合于同一单元制剂之中，证据1中公开的制剂形式，反映出三磷酸腺苷二钠和氯化镁混合溶液长时间混合存放后两种活性成分之间可能发生物理、化学反应，从而导致药品不稳定。基于这一技术问题，本领域技术人员有动机改良现有技术的剂型，以解决上述混合溶液在贮存期间活性成分在水溶液中稳定性差的问题。 　　注射液和冻干粉针剂同属制药领域的常规剂型，由注射液制备冻干粉针剂，属于简单的剂型改造。按照上文提及的药物剂型转换发明的创造性判断，权利要求2的药物制剂与现有技术相比，区别仅在于将分装的注射液转变为混合的冻干粉针剂，该技术方案优于现有技术的效果是提高三磷酸腺苷二钠和氯化镁复方制剂的稳定性，此效果是冻干粉针剂本身所固有的优点，且根据证据6的公开内容可以推知，本领域技术人员制备冻干粉针剂不存在技术困难，因此，权利要求2的药物制剂是显而易见的，不具有创造性。 　　最终，专利复审委员会作出包括权利要求2在内的所有权利要求全部无效的审查决定。 案例二 胶囊剂型转变为压制片速释剂型 　　【名称】中国专利申请（申请公布号 CN102946869A）[3] 　　专利申请“γ-羟基丁酸的速释制剂及剂型”（申请人：爵士制药有限公司，申请日：2010.05.04，申请公布号：CN102946869A），在答复第一次审查意见通知书时，提交的修改后的权利要求1为：“1、用于GHB口服递送的压制片速释剂型，所述速释剂型包含：速释制剂，所述速释制剂含有GHB的药学上可接受的盐，所述盐的量按重量计为速释制剂的至少70%；且其中所述速释剂型在给药后少于一小时的期限内释放至少90%的包含于其中的GHB盐。” 　　审查员在第二次审查意见通知书中指出：对比文件1（US20060210630