第二十章电脑虚拟筛选InSilicoVirtualScreening-生物资讯核心室.PDFVIP

第二十章 電腦虛擬篩選 In Silico Virtual Screening 陳香惠博士、陳基旺教授 國立台灣大學醫學院藥學系 一、前言 回顧近半個世紀來的藥物研究開發史，雖然有許多的新藥產生途徑，但是大多數藥物 皆為無意中發現，或是在對發酵產品、化學品以及天然物進行大量篩選所得到的結果，大 約每八萬個化合物才能獲得一個先導化合物（lead compound ），然後作辛苦的化學修飾以 進行先導化合物優化（lead optimization ），以增強其活性或降低毒性等工作。這種以類似 物之合成作為新藥發展的方法需要一定數量以上之化合物方能建立起結構與活性的構效關 係（structure-activity relationship ），作為下次合成與修飾之依據，屬於回顧性的做法，缺 乏前瞻性的合理推論，成果較不可預期，但即使如此，西方先進工業國家仍引進了不少新 藥上市，拯救了不少病人。例如早期發現的磺胺藥、青黴素以及 5-FU 等，這些藥物有些 係經由無意中發現，有些則是篩選大量的合成化學品之後，才發現它們的活性，並且經過 一段時間後才了解到它們的作用機轉。值得一提的是當磺胺類藥物被發現具有抗菌活性之 後，許多磺胺類化合物被合成出來進行抗菌活性評估，此一合成研究工作導致後來許多治 療其他疾病藥物之發現，如利尿劑 、痲瘋病、抗瘧原蟲、治療痛風、降血壓劑等等，影響 深遠。然而由早期這些藥物的發現 ，後來了解到無論是來自化學合成品或天然物均經由抑 制病原體上某一酵素而達到治療效果，因此酵素抑制劑漸漸成為繼化學療法之後新藥設計 的發展重點。 過去三十年來，許多疾病的發生過程、致病的機轉以及病原體與寄主之間生化上的差 異性逐漸被發覺，因此依其特殊的差異性或機轉從事藥物設計逐漸形成而且受到普遍的重 視。一般而言，此一策略能有效地中斷或阻礙入侵人體的病原體中特殊的生化途徑而達到 高選擇性的治療效果，有助於發展高選擇性抗癌與抗病毒藥物。在做法上，可以藉著配體 ( 受質，ligand) 在酵素作用時經由電子的轉移所形成的過渡狀態體（transition state 295 analog ）或配位體，而得到高選擇性且高親和力之抑制劑；或所謂的自殺型抑制劑 （suicide inhibitor ）等各式各樣的酵素抑制劑。由此觀念所發展出來的抑制劑不但可以高 選擇性地對抗入侵的病原體，而且可以應用於治療代謝疾病，甚至作為殺蟲劑或除蟲劑， 而不致傷害到哺乳動物，因此確實在藥物化學領域中受到許多鼓舞與重視，而且產生不少 臨床上的用藥。然而這方法並未很精確地利用三度立體空間去幫助了解藥物或配體與受體 （receptor ）在原子層次相互作用之情形，因此依機轉所設計出來的藥物，基本上與受質結 構變化不大，藥理作用大致相同，發展上仍受到限制。 過去十年來拜分子生物學與蛋白質化學突飛猛進之賜，已經足以提供大量高純度的蛋 白質進行結構之分析與鑑定。此一發展伴隨著X 繞射晶體技術（X-ray crystallography ）、 磁核共振光譜（NMR spectroscopy ）以及電腦圖形工作站之技術，加速了蛋白質三度立體 空間之測定與了解。藉著這些高科技之輔助，可以一窺配體或抑制劑在酵素活性部位原子 間相互作用之情形，使得藥物化學研究者可以從活性部位原子配置之構形 （conformation ），從事有效的藥物設計。這種依受體或結構來從事藥物設計（receptor- based or structure-based drug design ）有別於早期的藥物探索方法，它准許從任何角度去 觀察活性分子與酵素在原子層次互相作用之情形，例如氫鍵數、靜電引力、疏水區、立體 效應等一目瞭然。因此可以依此實際觀察構思並找尋各種不同種類之化合物，以產生各種 不同生物活性譜，有助於合理地去開發具不同藥理活性之不同結構活性化合物，這種方法 最近普遍受到重視且廣泛地應用，有別於過去依據機轉從事藥物設計（mechanism-based drug design ）之方法。一般相信，使用依結構從事藥物設計之方法將提供更便宜、合理且